Взаимосвязь полиморфизма I/D гена ангиотензинпревращающего фермента с формированием эссенциальной артериальной гипертензии

Цель исследования: определение влияния полиморфизма I/D гена ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ) на развитие эссенциальной артериальной гипертензии (АГ) с учетом гендерных различий.

Материал и методы. Проведена оценка клинических данных и молекулярно-генетическое исследование у 602 человек, из них у 401 пациента с эссенциальной АГ и 201 человека из группы контроля, представляющих белорусскую этническую группу. Генотипирование выполняли с помощью метода полимеразной цепной реакции и полиморфизма длин рестрикционных фрагментов.

Результаты. Распределение генотипов полиморфизма I/D гена АСЕ не различалось между пациентами с АГ и нормотензивными лицами – генотипы II, ID, DD были выявлены у 100 (24,9%), 192 (47,9%), 109 (27,2%) больных и у 52 (25,9%), 108 (53,7%), 41 (20,4%) человек из группы контроля соответственно. Получены отличия по распределению генотипа DD у мужчин с АГ и группой контроля, где встречаемость составила 28,4 и 17,3% (р  =  0,04) в отличие от женщин – 25,8 и 23,3% (р  =  0,64). Hосительство генотипа DD у мужчин в сравнении с ID и DD (рецессивная модель) полиморфизма I/D гена ACE увеличивало вероятность развития АГ в 1,9 раза (ОШ  =  1,89; 95% ДИ  =  1,043,44). При анализе распространенности факторов риска в зависимости от полиморфизма I/D гена АСЕ выявлено, что у больных мужчин с генотипом DD отягощенная наследственность по развитию преждевременных сердечно-сосудистых заболеваний встречалась чаще – у 23 (37,7%) человек в отличие от генотипов II и ID – у 13 (21,7%) и 14 (14,9%) человек (χ2   =  1,16; р  =  0,005) и преимущественно по отцовской линии.

Выводы. Формирование АГ ассоциировано с носительством мутантного генотипа DD полиморфизма I/D гена АСЕ у мужчин. 

1. Kearney P.M., Whelton M., Reynolds K., Muntner P., Whelton P.K., He J. Global burden of hypertension: analysis of worldwide data. Lancet. 2005;365(9455):217–223. DOI: 10.1016/S0140-6736(05)17741-1.

2. ВОЗ. Глобальное резюме по гипертонии. Безмолвный убийца, глобальный кризис общественного здравоохранения. Женева; 2013:40. WHO. A global brief on hypertension. Silent killer, global public health crisis. Geneva, 2013:40 (In Russ.).

3. Распространенность факторов риска неинфекционных заболеваний в Республике Беларусь. STEPS 2016. Минск: Всемирная организация здравоохранения, Европейское региональное бюро; 2017:247. Prevalence of risk factors of noninfectious diseases in Republic of Belarus. STEPS 2016. Minsk: World Health Organization, Regional Office for Europe; 2017:247 (In Russ.).

4. Nakai K., Itoh C., Miura Y., Hotta K., Musha T., Itoh T. et al. Deletion polymorphism of the angiotensin I-converting enzyme gene is associated with serum ACE concentration and increased risk for CAD in the Japanese. Circulation. 1994;90(5):2199–2202. DOI: 10.1161/01. CIR.90.5.2199.

5. Tiret L., Rigat B., Visvikis S., Breda C., Corvol P., Cambien F. et al. Evidence, from combined segregation and linkage analysis, that a variant of the angiotensin I-converting enzyme (ACE) gene controls plasma ACE levels. Am. J. Hum. Genet. 1992;51(1):197–205.

6. Rigat B., Hubert C., Alhenc-Gelas F., Cambien F., Corvol P., Soubrier F. An insertion/deletion polymorphism in the angiotensin I-converting enzyme gene accounting for half the variance of serum enzyme levels. J. Clin. Invest. 1990;86(4):1343–1346. DOI: 10.1172/JCI114844.

7. Staessen J.A., Wang J.G., Ginocchio G., Petrov V., Saavedra A.P., Soubrier F. et al. The deletion/insertion polymorphism of the angiotensin converting enzyme gene and cardiovascular-renal risk. J. Hypertens. 1997;15(12):1579–1592. DOI: 10.1097/00004872-199715120-00059.

8. Jeunemaitre X., Lifton R.P., Hunt S.C., Williams R.R., Lalouel J.M. Absence of linkage between the angiotensin converting enzyme locus and human essential hypertension. Nature Genetics. 1992;1(1):72–75. DOI: 10.1038/ng0492-72.

9. Schmidt S., van Hooft I.M., Grobbee D.E., Ganten D., Ritz E. Polymorphism of the angiotensin I converting enzyme gene is apparently not related to high blood pressure: Dutch Hypertension and Offspring Study. J. Hypertens. 1993;11:345–348.

10. Schunkert H., Hense H.W., Holmer S.R., Stender M., Perz S., Keil U. Association between a deletion polymorphism of the angiotensin-converting-enzyme gene and left ventricular hypertrophy. N. Engl. J. Med. 1994;330:1634–1638. DOI: 10.1056/NEJM199406093302302.

11. Iwai N., Ohmichi N., Nakamura Y., Kinoshita M. DD genotype of the angiotensin-converting enzyme gene is a risk factor for left ventricular hypertrophy. Circulation. 1994;90(6):2622–2628. DOI: 10.1161/01. cir.90.6.2622.

12. Castellano M., Glorioso N., Cusi D., Sarzani R., Fabris B., Opocher G. et al. Genetic polymorphisms of the renin-angiotensin-aldosterone system and arterial hypertension in the Italian population: the GENIPER project. J. Hypertens.2003;21(10):1853–1860. DOI: 10.1097/01.hjh.0000084774.37215.d5.

13. Czarnecka D., Kawecka-Jaszcz K., Stolarz K., Olszanecka A., Kieć-Wilk B., Dembińska-Kieć A. Genetic factors in hypertension. Angiotensin-converting enzyme polymorphism. Kardiol. Pol. 2004;61(7):1–11.

14. Fornage M., Amos C.I., Kardia S., Sing C.F., Turner S.T., Boerwinkle E. Variations in the region of the angiotensin-converting enzyme gene influences interindividual differences in blood pressure levels in young white males. Circulation. 1998;97:1773–1779.

15. Kario K., Hoshide S., Umeda Y., Sato Y., Ikeda U., Nishiuma S. et al. Angiotensinogen and angiotensin-converting enzyme genotypes, and day and night blood pressures in elderly Japanese hypertensives. Hypertens. Res. 1999;22:95–103.

16. Giner V., Poch E., Bragulat E., Oriola J., Gonzalez D., Coca A. et al. Renin-angiotensin system genetic polymorphisms and salt sensitivity in essential hypertension. Hypertension. 2000;35:512–517. DOI: 10.1161/01.hyp.35.1.512.

17. Henskens L.H., Spiering W., Stoffers H.E., Soomers F.L., Vlietinck R.F., de Leeuw P.W. et al. Effects of ACE I/D and AT1R-A1166C polymorphisms on blood pressure in a healthy normotensive primary care population: first results of the Hippocates Study. J. Hypertens. 2003;21(1):81–86. DOI: 10.1097/00004872-200301000-00017.

18. Sousa A.C., Reis R.P., Pereira A., Borges S., Freitas A.I., Guerra G. et al. Genetic polymorphisms associated with the onset of arterial hypertension in a Portuguese population. Acta Medica Portuguese. 2018;31(10):542–550. DOI: 10.20344/amp.9184.

19. Sakuma T., Hirata R.D., Hirata M.H. Five polymorphisms in gene candidates for cardiovascular disease in Afro-Brazilian individuals. J. Clin. Lab. Anal. 2004;18(6):309–316. DOI: 10.1002/jcla.20044.

20. Sun F., He N., Zhang K., Wu N., Zhao J., Qiu C. Association of ACE gene A2350G and I/D polymorphisms with essential hypertension in the northernmost province of China. Journal Clinical and Experimental Hypertension. 2018;40(1):32–38. DOI: 10.1080/10641963.2017.1291659.

21. Барбараш О.Л., Воевода М.И., Артамонова Г.В., Мулерова Т.А., Воропаева Е.Н., Максимов В.Н. и др. Генетические детерминанты артериальной гипертонии в двух национальных когортах Горной Шории. Терапевтический архив. 2017;9:68–77. Barbarash О.L., Voyevoda М.I., Artamonova G.V., Mulerova Т.А., Voropayeva Е.N., Maximov V.N. et al. Genetic determinants of an arterial hypertension in two national cohorts of Gornaya Shoriya. Terapeutic Аrchive. 2017;89(9):68–77 (In Russ.). DOI: 10.17116/terarkh201789968-77.

22. O’Donnell C.J., Lindpaintner K., Larson M.G., Rao V.S., Ordovas J.M., Schaefer E.J. et al. Evidence for association and genetic linkage of the angiotensin-converting enzyme locus with hypertension and blood pressure in men but not women in the Framingham Heart Study. Circulation. 1998;97(18):1766–1772.

23. Gesang L., Liu G., Cen W., Qiu C., Zhuoma C., Zhuang L. et al. Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism and its association with essential hypertension in a Tibetan population. Hypertens. Res. 2002;25(3):481–485.

24. Dhanachandra Singh Kh., Jajodia A., Kaur H., Kukreti R., Karthikeyan M. Gender specific association of RAS gene polymorphism with essential hypertension: a case-control study. BioMed Research International. 2014;538053:10. DOI: 10.1155/2014/538053.

25. Higaki J., Baba S., Katsuya T., Sato N., Ishikawa K., Mannami T. et al. Deletion allele of angiotensin-converting enzyme gene increases risk of essential hypertension in Japanese men: the Suita Study. Circulation. 2000;101(17):2060–2065. DOI: 10.1161/01.cir.101.17.2060.

26. Simonyte S., Kuciene R., Medzioniene J., Dulskiene V., Lesauskaite V. Renin-angiotensin system gene polymorphisms and high blood pressure in Lithuanian children and adolescents. BMC Medical Genetics. 2017;18:100. DOI: 10.1186/s12881-017-0462-z.

27. Реброва Т.Ю., Муслимова Э.Ф., Панова Э.В., Серебрякова В.Н., Комарова Е.Е., Афанасьев С.А. и др. I/D полиморфизм гена ангиотензин-превращающего фермента у больных ИБС разного пола и возраста. Российский кардиологический журнал. 2014;1(114): 77–81. Rebrova T.Yu., Muslimova E.F., Panova N.V., Serebryakova V.N., Komarova E.E., Afanasiev S.A. et al. I/D polymorphism of angiotensine converting enzyme in CHD patients of different age and gender. Russian Journal of Cardiology. 2014;1(114):77–81 (In Russ.). DOI: 10.15829/1560-4071-2014-10-77-81.

28. Lin C., Yang H.Y., Wu C.C., Lee H.S., Lin Y.F., Lu K.C. et al. Angiotensin-converting enzyme insertion/deletion polymorphism contributes high risk for chronic kidney disease in Asian male with hypertensiona meta-regression analysis of 98 observational studies. PLoS One. 2014;9(1):e87604. DOI: 10.1371/journal.pone.0087604.

29. Hilliard L.M., Sampson A.K., Brown R.D., Denton K.M. The “his and hers” of the renin-angiotensin system. Cur. Hypertens. Rep. 2013;15(1):71– 79. DOI: 10.1007/s11906-012-0319-y.

30. Te Riet L., van Esch J.H., Roks A.J., van den Meiracker A.H., Danser A.H. Hypertension: renin-angiotensin-aldosterone system alterations. Circ. Res. 2015;116(6):960–975. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.116.303587.

31. Palmer B.R., Pilbrow A.P., Yandle T.G., Frampton C.M., Richards A.M., Nicholls M.G. et al. Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism interacts with left ventricular ejection fraction and brain natriuretic peptide levels to predict mortality after myocardial infarction. J. Am. Coll. Cardiol. 2003;41(5):729–736. DOI: 10.1016/s0735-1097(02)02927-3.

32. You F.J., Shen D.M. Association between angiotensin-converting enzyme insertion/deletion polymorphisms and the risk of heart disease:an updated meta-analysis. Gene. Mol. Res. 2016;15(1):15017194. DOI: 10.4238/gmr.15017194.

33. Hmimech W., Idrissi H.H., Diakite B., Korchi F., Baghdadi D., Tahri Joutey Hassani Idrissi H. et al. Impact of I/D polymorphism of angiotensin-converting enzyme (ACE) gene on myocardial infarction susceptibility among young Moroccan patients. BMC Res. Notes. 2017;10(1):763. DOI: 10.1186/s13104-017-3039-1.

34. Miao H.W., Gong H. Association of ACE insertion or deletion polymorphisms with the risk of coronary restenosis after percutaneous coronary intervention: A meta-analysis. J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2015;16(4):844–850. DOI: 10.1177/1470320315588233.

35. Chen Y., Dong S., He M., Qi T., Zhu W. Angiotensin-converting enzyme insertion/deletion polymorphism and risk of myocardial infarction in an updated meta-analysis based on 34993 participants. Gene. 2013;522(2):196–205. DOI: 10.1016/j.gene.2013.03.076.

36. Yuan H., Wang X., Xia Q., Ge P., Wang X., Cao X. Angiotensin converting enzyme (I/D) gene polymorphism contributes to ischemic stroke risk in Caucasian individuals: a meta-analysis based on 22 case-control studies. Int. J. Neurosci. 2016;126(6):488–498. DOI: 10.3109/00207454.2015.1036421.