АЛЛЕЛЬНЫЙ ДИСБАЛАНС В ГЕНЕ ТР53 У ПАЦИЕНТОВ С ДИФФУЗНОЙ В-КРУПНОКЛЕТОЧНОЙ ЛИМФОМОЙ – НОСИТЕЛЕЙ RS78378222

Известно, что rs78378222 нарушает экспрессию гена ТР53 и приводит к снижению уровня индукции апоптоза в клетках под действием генотоксических факторов. Случаи обнаружения rs78378222 в опухолевой ткани ранее были описаны у больных ДВККЛ. Цель исследования: изучить частоту rs78378222 гена ТР53 в опухолевой ткани больных диффузной В-крупноклеточной лимфомы (В-ККЛ) г. Новосибирска. Материалом для исследования служила ДНК, выделенная методом фенольно-хлороформной экстракции с применением гуанидина из парафинизированных блоков биоптатов опухолевой ткани 92 больных диффузной В-ККЛ. Генотипирование rs78378222 проводилось методом ПЦР с анализом ПДРФ. Определение наличия редкого аллеля С rs78378222 выполнялось методом прямого секвенирования по Сенгеру. rs78378222 в опухолевой ткани ДВККЛ был выявлен в 9,8% случаев. В 5 образцах маркер встречался в гомозиготном состоянии, что свидетельствует о потере гетерозиготности в гене ТР53 в опухолевой ткани диффузной В-ККЛ. Ни в одном из опубликованных в настоящее время исследований, редкий аллель C rs78378222 в здоровой ткани не встречался в гомозиготном состоянии. Таким образом,
явление потери гетерозиготности в гене ТР53 в опухолевой ткани больных диффузной В-ККЛ у носителей rs78378222 является примером классического “двух-ударного” механизма канцерогенеза.

1. Копнин Б.П., Копнин П.Б., Хромова Н.В. и др. Многоликий р53: разнообразие форм, функций, опухольсупрессирующих и онкогенных активностей // Клиническая онкогематология. – 2008. – Т. 1, № 1. – С. 2–9.

2. Поспелова Т.И., Воевода М.И., Воропаева Е.Н. и др. Значение конституциональных полиморфизмов гена Р53 у больных неходжкинскими злокачественными лимфомами // Бюллетень Сибирской медицины. – 2008. – Т.7, № 3. – С. 56.

3. Поспелова Т.И., Лосева М.И., Ковынев И.Б. и др. Основы опухолевой прогрессии гемобластозов // Сибирский научный медицинский журнал. – 2004. – Т. 24, № 2. – С. 71–73.

4. Avery-Kiejda K.A., Zhang X.D., Adams L.J. et al. Small molecular weight variants of p53 are expressed in human melanoma cells and are induced by the DNA-damaging agent cisplatin // Clin. Cancer Res. – 2008. – Vol. 14. – P. 1659–1668.

5. Diederichs S., Bartsch L., Berkmann J.C. et al. The dark matter of the cancer genome: aberrations in regulatory elements, untranslated regions, splice sites, non-coding RNA and synonymous mutations // EMBO Mol. Med. – 2016. – Vol. 8, No. 5. – P. 442–57.

6. Enciso-Mora V., Hosking F.J., Di Stefano A.L. A Low penetrance susceptibility to glioma is caused by the TP53 variant rs78378222 // Br. J. Cancer. – 2013. – Vol. 108. – P. 2178–2185.

7. Gudkov A.V., Komarova E.A. The role of p53 in determining sensitivity to radiotherapy // Nat Rev Cancer. – 2003. – Vol. 3, No. 2. – P. 117–129.

8. International Cancer Genome Consortium, Hudson T.J., Anderson W. et al. International network of cancer genome projects // Nature. – 2010. – Vol. 464. – P. 993–998.

9. Li Y., Gordon M.W., Xu-Monette Z.Y. et al. Single nucleotide variation in the TP53 39 untranslated region in diffuse large B-cell lymphoma treated with rituximab-CHOP: a report from the International DLBCL Rituximab-CHOP Consortium Program // Blood. – 2013. – Vol. 121, No. 22. – P. 4529–40.

10. Liang Y., Lin S.Y., Brunicardi F.C. DNA damage response pathways in tumor suppression and cancer treatment // World J. Surg. – 2009. – Vol. 33. – P. 661–666.

11. Macedo G.S., Araujo Vieira I., Brandalize A.P. et al. Rare germline variant (rs78378222) in the TP53 3’UTR: Evidence for a new mechanism of cancer predisposition in Li-Fraumeni syndrome // Cancer Genetics. – 2016. – Vol. 209. – P. 97–106.

12. Stacey S.N., Sulem P., Jonasdottir A. et al. A germline variant in the TP53 polyadenylation signal confers cancer susceptibility // Nat. Genet. – 2011. – Vol. 43, No. 11. – P. 1098–1103.

13. Ventura A., Kirsch D.G., McLaughlin M.E. Restoration of p53 function leads to tumour regression in vivo // Nature. – 2007. – Vol. 445, No. 7128. – P. 661–665.

14. Wang Y., Wu X.S., He J. et al. A novel TP53 variant (rs78378222 A > C) in the polyadenylation signal is associated with increased cancersusceptibility: Evidence from a meta-analysis // Oncotarget. – 2016. – doi: 10.18632/oncotarget.9056. [Epub ahead of print].

15. Wang Z., Rajaraman P., Melin B.S. et al. Further Confirmation of Germline Glioma Risk Variant rs78378222 in TP53 and Its Implication in Tumor Tissues via Integrative Analysis of TCGA Data // Hum Mutat. – 2015. – Vol. 36, No. 7. – P. 684–688.

16. Zhou L., Qipeng Y., Ming Y. A functional germline variant in the P53 polyadenylation signal and risk of esophageal squamous cell carcinoma // Gene. – 2012. – Vol. 506. – P. 295–297.