Изучение противогрибковой активности новых производных пирроло[3,4-с]пиразол-3-онов и пиразол-3-карбоксамидов в модели биопленки грибов Candida spp.

Поиск новых антифунгальных препаратов сохраняет актуальность в связи с широким распространением грибковых инфекций. Для моделирования антифунгального эффекта новых перспективных соединений, проявивших высокую противогрибковую активность (ПГА) в планктонной культуре в условиях, приближенных к реальной клинической практике, необходимо дополнительно изучить их влияние на биопленку микромицетов.

Цель: оценить ПГА новых перспективных представителей серебряных солей пиразолов и их конденсированных систем в условиях биопленкообразования.

Материал и методы. Для изучения ПГА серебряных солей I и II использовали микрометод двукратных серийных разведений. Исследовали активность в отношении типового и 14 клинических высоковирулентных изолятов C. albicans. Изучение антимикотической активности веществ в условиях биопленки осуществляли с использованием резазурина для количественной оценки степени биопленкообразования. Рассчитывали минимальные ингибирующие концентрации для биопленок (sMIC₅₀ – концентрации противогрибкового вещества, при которых наблюдается уменьшение флуоресценции на 50% по сравнению с положительным контролем).

Результаты и обсуждение. Показано, что антифунгальное действие изучаемых соединений в пленочной культуре клинических штаммов Candida spp. существенно ниже, чем в планктонной культуре. Выявлена высокая антифунгальная активность серебряной соли пиразол-3-карбоксамида в планктонной и пленочной культуре резистентных штаммов Candida albicans, превышающая эффект препарата сравнения флуконазола в 2,8–11,2 раза.

Заключение. Выявлено перспективное производное пиразол-3-карбоксамида, эффективно подавляющее рост биопленок Candida albicans, которое можно рекомендовать для дальнейшего изучения.

1. Klimko N., Kozlova Y., Khostelidi S., Shadrivova O., Borzova Y., Burygina E. et al. The burden of serious fungal diseases in Russia. Mycoses. 2015;58:58–62. DOI: 10.1111/myc.12388.

2. Denning D.W., Kneale M., Sobel J.D., Rautemaa-Richardson R. Global burden of recurrent vulvovaginal candidiasis: a systematic review. The Lancet infectious diseases. 2018;18(11):339–347. DOI:10.1016/S1473-3099(18)30103-8.

3. Кубанов А.А., Богданова Е.В. Итоги деятельности медицинских организаций, оказывающих медицинскую помощь по профилю дерматовенерология, в 2020 году: работа в условиях пандемии. Вестник дерматологии и венерологии. 2021;97 (4):8–32.

4. Fisher M.C., Alastruey-Izquierdo А., Berman J., Bicanic T., Bignell E.M., Bowyer P. et al. Tackling the emerging threat of antifungal resistance to human health. Nat. Rev. Microbiol. 2022;20(9):557–571. DOI: 10.1038/s41579-022-00720-1.

5. Fisher M.C., Gurr S.J., Cuomo C.A., Blehert D.S., Jin H., Stukenbrock E.H. et al. Threats posed by the fungal kingdom to humans, wildlife, and agriculture. ASM Journals. mBio. 2020;11(3):e00449-20. DOI: 10.1128/mBio.00449-20.

6. Беженар М.Б., Плахова К.И. Механизмы развития резистентности к противогрибковым препаратам грибов рода Candida при рецидивирующем течении урогенитального кандидоза. Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. 2020;38(1):15–23. DOI: 10.17116/molgen2020380115.

7. Gupta A.K., Venkataraman M. Antifungal resistance in superficial mycoses. J. Dermatolog. Treat. 2022;33(4):1888–1895. DOI: 10.1080/09546634.2021.1942421.

8. Khurana A., Sardana K., Chowdhary A. Antifungal resistance in dermatophytes: recent trends and therapeutic implications. Fungal Genet. Biol. 2019;132:103255. DOI: 10.1016/j.fgb.2019.103255.

9. Chakrabarti A., Singh S. Multidrug-resistant Candida auris: an epidemiological review. Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2020;18(6):551–562. DOI: 10.1080/14787210.2020.1750368.

10. Du H., Bing J., Hu T., Ennis C. L., Nobile C.J., Huang G. Candida auris: Epidemiology, biology, antifungal resistance, and virulence. PLoS Pathog. 2020;16(10):e1008921. DOI: 10.1371/journal.ppat.1008921.

11. Sanyaolu A., Okorie C., Marinkovic A., Abbasi A.F., Prakash S., Mangat J. Candida auris: an overview of the emerging drug-resistant fungal infection. Infect. Chemother. 2022;54(2):236. DOI: 10.3947/ic.2022.0008.

12. Новикова В.В., Бобровская О.В., Гейн В.Л. Противогрибковая активность серебряных солей пирроло [3, 4-c] пиразол-3-онов и пиразол-3-карбоксамидов, содержащих сульфамидную группу. Химико-фармацевтический журнал. 2023;57(8):41–45. DOI: 10.30906/0023-1134-2023-57-8-41-45.

13. Новикова В.В., Иванов Д.В., Игидов Н.М. Изучение противогрибковой активности нового бромпроизводного 4, 5-дигидрофуран-3-карбоновой кислоты на модели биопленки. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2023;86(2):14–17. DOI: 10.30906/0869-2092-2023-86-2-14-17.

14. Hoenigl M., Sprute R., Egger M., Arastehfar A., Cornely O.A., Krause R. et al. The antifungal pipeline: fosmanogepix, ibrexafungerp, olorofim, opelconazole, and rezafungin. Drugs. 2021;81:1703–1729. DOI: 10.1007/s40265-021-01611-0.

15. Azeredo J., Azevedo N.F., Briandet R., Cerca N., Coenye T., Costa A.R. et al. Critical review on biofilm methods. Crit. Rev. Microbiol. 2017;43(3):313–351. DOI: 10.1080/1040841X.2016.1208146.

16. Van Den Driessche F., Rigole P., Brackman G., Coenye T. Optimization of resazurin-based viability staining for quantification of microbial biofilms. J. Microbiol. Meth. 2014;8(3):31–34. DOI:10.1016/j.mimet.2013.12.011.

17. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных (под ред. Миронова А.Н.) Часть первая. М.: Гриф и К; 2012:944.

18. Гордина Е.М., Божкова С.А. Бактериальные биопленки в ортопедии: проблема и возможные перспективы профилактики. РМЖ. 2021;29(8):29–32.

19. Чеботарь И.В., Маянский А.Н., Маянский Н.А. Матрикс микробных биопленок. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2016;18(1): 9–19.

20. Sun J., Zhou Y. Synthesis and antifungal activity of the derivatives of novel pyrazole carboxamide and isoxazolol pyrazole carboxylate. Molecules. 2015;20(3):4383–4394. DOI: 10.3390/molecules20034383.