Пептиды – кардиопротекторные препараты будущего. Окситоцин

Повсеместное внедрение чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) в лечение острого инфаркта миокарда (ОИМ) привело к существенному снижению смертности от ОИМ в развитых странах. Однако в последние 10 лет заметного снижения внутригоспитальной смертности от ОИМ не наблюдается. Вполне очевидно, что назрела настоятельная необходимость в разработке новых лекарственных препаратов, которые смогли бы эффективно предупреждать реперфузионное повреждение сердца после успешной реканализации инфаркт-связанной коронарной артерии. Прототипом для создания подобных лекарственных препаратов могли бы стать энзимоустойчивые пептидные агонисты окситоциновых рецепторов. Показано, что окситоцин способен избирательно предупреждать реперфузионное повреждение сердца. Кардиопротекторный эффект окситоцина при коронароокклюзии и реперфузии миокарда характеризуется уменьшением размера инфаркта, улучшением сократимости сердца, снижением частоты возникновения желудочковых аритмий. Кроме того, окситоцин ингибирует апоптоз и пироптоз кардиомиоцитов при гипоксии / реоксигенации. Установлено, что в окситоцин-индуцированном повышении устойчивости сердца к ишемии / реперфузии участвуют киназы, NO-синтаза и гуанилилциклаза.

1. Мотова А.В., Каретникова В.Н., Осокина А.В., Поликутина О.М., Барбараш О.Л. Инфаркт миокарда 2-го типа: особенности диагностики в реальной клинической практике. Сибирский журнал клинической и экспериментальной медицины. 2022;37(3):75–82. DOI: 10.29001/2073-8552-2022-37-3-75-82.

2. Вышлов Е.В., Алексеева Я.В., Усов В.Ю., Мочула О.В., Рябов В.В. Синдром микрососудистого повреждения миокарда у пациентов с первичным инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST: распространенность и связь с клиническими характеристиками. Сибирский журнал клинической и экспериментальной медицины. 2022;37(1):36–46. DOI: 10.29001/2073-8552-2021-36-4-36-46.

3. Ashraf S., Farooq U., Shahbaz A., Khalique F., Ashraf M., Akmal R. et al. Factors responsible for worse outcomes in STEMI patients with early vs delayed treatment presenting in a tertiary care center in a Third World Country. Curr. Probl. Cardiol. 2024;49(1 Pt B):102049. DOI: 10.1016/j.cpcardiol.2023.102049.

4. Currey E.M., Falconer N., Isoardi K.Z., Barras M. Impact of pharmacists during in-hospital resuscitation or medical emergency response events: A systematic review. Am. J. Emerg. Med. 2024;75:98–110. DOI: 10.1016/j.ajem.2023.10.020.

5. Hti Lar Seng N.S., Zeratsion G., Pena Zapata O.Y., Tufail M.U., Jim B. Utility of cardiac troponins in patients with chronic kidney disease. Cardiol. Rev. 2024;32(1):62–70. DOI: 10.1097/CRD.0000000000000461.

6. Li M., Hu L., Li L. Research progress of intra-aortic balloon counterpulsation in the treatment of acute myocardial infarction with cardiogenic shock: A review. Medicine (Baltimore). 2023;102(49):e36500. DOI: 10.1097/MD.0000000000036500.

7. Luo Q., Sun W., Li Z., Sun J., Xiao Y., Zhang J. et al. Biomaterials-mediated targeted therapeutics of myocardial ischemia-reperfusion injury. Biomaterials. 2023;303:122368. DOI: 10.1016/j.biomaterials.2023.122368.

8. Nanavaty D., Sinha R., Kaul D., Sanghvi A., Kumar V., Vachhani B. et al. Impact of COVID-19 on Acute myocardial infarction: A national inpatient sample analysis. Curr. Probl. Cardiol. 2024;49(1_Pt_A):102030. DOI: 10.1016/j.cpcardiol.2023.102030.

9. McCartney P.J., Berry C. Redefining successful primary PCI. Eur. Heart J. Cardiovasc. Imaging. 2019;20(2):133–135. DOI: 10.1093/ehjci/jey159.

10. Oliver G., Schäfer E.A. On the physiological action of extracts of pituitary body and certain other glandular organs: Preliminary communication. J. Physiol. 1895;18(3):277–279. DOI: 10.1113/jphysiol.1895.sp000565.

11. Camerino C. The long way of oxytocin from the uterus to the heart in 70 years from its discovery. Int. J. Mol. Sci. 2023;24(3):2556. DOI: 10.3390/ijms24032556.

12. Du Vigneaud V., Ressler C., Trippet S. The sequence of amino acids in oxytocin, with a proposal for the structure of oxytocin. J. Biol. Chem. 1953;205(2):949–957.

13. Gutkowska J., Jankowski M., Lambert C., Mukaddam-Daher S., Zingg H.H., McCann S.M. Oxytocin releases atrial natriuretic peptide by combining with oxytocin receptors in the heart. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997;94(21):11704–11709. DOI: 10.1073/pnas.94.21.11704.

14. Jankowski M., Wang D., Hajjar F., Mukaddam-Daher S., McCann S.M., Gutkowska J. Oxytocin and its receptors are synthesized in the rat vasculature. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000;97(11):6207–6211. DOI: 10.1073/pnas.110137497.

15. Thibonnier M., Conarty D.M., Preston J.A., Plesnicher C.L., Dweik R.A., Erzurum S.C. Human vascular endothelial cells express oxytocin receptors. Endocrinology. 1999;140(3):1301–1309. DOI: 10.1210/endo.140.3.6546.

16. Jankowski M., Hajjar F., Kawas S.A., Mukaddam-Daher S., Hoffman G., McCann S.M., Gutkowska J. Rat heart: a site of oxytocin production and action. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998;95(24):14558–14563. DOI: 10.1073/pnas.95.24.14558.

17. Wsol A., Kasarello K., Kuch M., Gala K., Cudnoch-Jedrzejewska A. Increased activity of the intracardiac oxytocinergic system in the development of postinfarction heart failure. Biomed. Res. Int. 2016;2016:3652068. DOI: 10.1155/2016/3652068.

18. Ondrejcakova M., Ravingerova T., Bakos J., Pancza D., Jezova D. Oxytocin exerts protective effects on in vitro myocardial injury induced by ischemia and reperfusion. Can. J. Physiol. Pharmacol. 2009;87(2):137– 142. DOI: 10.1139/Y08-108.

19. Kobayashi H., Yasuda S., Bao N., Iwasa M., Kawamura I., Yamada Y. et al. Postinfarct treatment with oxytocin improves cardiac function and remodeling via activating cell-survival signals and angiogenesis. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2009;54(6):510–519. DOI: 10.1097/FJC.0b013e3181bfac02.

20. Houshmand F., Faghihi M., Zahediasl S. Biphasic protective effect of oxytocin on cardiac ischemia/reperfusion injury in anaesthetized rats. Peptides. 2009;30(12):2301–2308. DOI: 10.1016/j.peptides.2009.09.010.

21. Authier S., Tanguay J.F., Geoffroy P., Gauvin D., Bichot S., Ybarra N. et al. Cardiovascular effects of oxytocin infusion in a porcine model of myocardial infarct. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2010;55(1):74–82. DOI: 10.1097/FJC.0b013e3181c5e7d4.

22. Alizadeh A.M., Faghihi M., Sadeghipour H.R., Mohammadghasemi F., Imani A., Houshmand F. et al. Oxytocin protects rat heart against ischemia-reperfusion injury via pathway involving mitochondrial ATP-dependent potassium channel. Peptides. 2010;31(7):1341–1245. DOI: 10.1016/j.peptides.2010.04.012.

23. Alizadeh A.M., Faghihi M., Sadeghipour H.R., Mohammadghasemi F., Khori V. Role of endogenous oxytocin in cardiac ischemic preconditioning. Regul. Pept. 2011;167(1):86–90. DOI: 10.1016/j.regpep.2010.11.004.

24. Anvari M.A., Imani A., Faghihi M., Karimian S.M., Moghimian M., Khansari M. The administration of oxytocin during early reperfusion, dose-dependently protects the isolated male rat heart against ischemia/reperfusion injury. Eur. J. Pharmacol. 2012;682(1–3):137–141. DOI: 10.1016/j.ejphar.2012.02.029.

25. Das B., Sarkar C. Is preconditioning by oxytocin administration mediated by iNOS and/or mitochondrial K(ATP) channel activation in the in vivo anesthetized rabbit heart? Life Sci. 2012;90(19–20):763–769. DOI: 10.1016/j.lfs.2012.03.030.

26. Alizadeh A.M., Faghihi M., Khori V., Sohanaki H., Pourkhalili K., Mohammadghasemi F. et al. Oxytocin protects cardiomyocytes from apoptosis induced by ischemia-reperfusion in rat heart: role of mitochondrial ATP-dependent potassium channel and permeability transition pore. Peptides. 2012;36(1):71–77. DOI: 10.1016/j.peptides.2012.03.023.

27. Ondrejcakova M., Barancik M., Bartekova M., Ravingerova T., Jezova D. Prolonged oxytocin treatment in rats affects intracellular signaling and induces myocardial protection against infarction. Gen. Physiol. Biophys. 2012;31(3):261–270. DOI: 10.4149/gpb_2012_030.

28. Faghihi M., Alizadeh A.M., Khori V., Latifpour M., Khodayari S. The role of nitric oxide, reactive oxygen species, and protein kinase C in oxytocin-induced cardioprotection in ischemic rat heart. Peptides. 2012;37(2):314–319. DOI: 10.1016/j.peptides.2012.08.001.

29. Wang M., Zhou R., Xiong W., Wang Z., Wang J., He L. et al. Oxytocin mediated cardioprotection is independent of coronary endothelial function in rats. Peptides. 2020;130:170333. DOI: 10.1016/j.peptides.2020.170333.

30. Imani A., Khansari M., Azizi Y., Rakhshan K., Faghihi M. Stimulation of oxytocin receptor during early reperfusion period protects the heart against ischemia/reperfusion injury: the role of mitochondrial ATP-sensitive potassium channel, nitric oxide, and prostaglandins. Acta Med. Iran. 2015;53(8):491–500.

31. Gonzalez-Reyes A., Menaouar A., Yip D., Danalache B., Plante E., Noiseux N. et al. Molecular mechanisms underlying oxytocin-induced cardiomyocyte protection from simulated ischemia-reperfusion. Mol. Cell. Endocrinol. 2015;412:170–181. DOI: 10.1016/j.mce.2015.04.028.

32. Polshekan M., Jamialahmadi K., Khori V., Alizadeh A.M., Saeidi M., Ghayour-Mobarhan M. et al. RISK pathway is involved in oxytocin postconditioning in isolated rat heart. Peptides. 2016;86:55–62. DOI: 10.1016/j.peptides.2016.10.001.

33. Polshekan M., Khori V., Alizadeh A.M., Ghayour-Mobarhan M., Saeidi M., Jand Y. et al. The SAFE pathway is involved in the postconditioning mechanism of oxytocin in isolated rat heart. Peptides. 2019;111:142– 151. DOI: 10.1016/j.peptides.2018.04.002.

34. Naryzhnaya N.V., Maslov L.N., Popov S.V., Mukhomezyanov A.V., Ryabov V.V., Kurbatov B.K. et al. Pyroptosis is a drug target for prevention of adverse cardiac remodeling: The crosstalk between pyroptosis, apoptosis, and autophagy. J. Biomed. Res. 2022;36(6):375–389. DOI: 10.7555/JBR.36.20220123.

35. Yao M., Wang Z., Jiang L., Wang L., Yang Y., Wang Q., et al Oxytocin ameliorates high glucose- and ischemia/reperfusion-induced myocardial injury by suppressing pyroptosis via AMPK signaling pathway. Biomed. Pharmacother. 2022;153:113498. DOI: 10.1016/j.biopha.2022.113498.

36. de Miranda D.C., de Oliveira Faria G., Hermidorff M.M., Dos Santos Silva F.C., de Assis L.V.M., Isoldi M.C. Pre- and post-conditioning of the heart: An overview of cardioprotective signaling pathways. Curr. Vasc. Pharmacol. 2021;19(5):499–524. DOI: 10.2174/1570161119666201120160619.

37. Houshmand F., Faghihi M., Zahediasl S. Role of atrial natriuretic peptide in oxytocin induced cardioprotection. Heart Lung Circ. 2015;24(1):86– 93. DOI: 10.1016/j.hlc.2014.05.023.

38. Krylatov A.V., Tsibulnikov S.Y., Mukhomedzyanov A.V., Boshchenko A.A., Goldberg V.E., Jaggi A.S. et al. The role of natriuretic peptides in the regulation of cardiac tolerance to ischemia/reperfusion and postinfarction heart remodeling. J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. 2021;26(2):131–148. DOI: 10.1177/1074248420952243.

39. Xiong W., Yao M., Zhou R., Qu Y., Yang Y., Wang Z. et al. Oxytocin ameliorates ischemia/reperfusion-induced injury by inhibiting mast cell degranulation and inflammation in the rat heart. Biomed. Pharmacother. 2020;128:110358. DOI: 10.1016/j.biopha.2020.110358.

40. Stadler B., Whittaker M.R., Exintaris B., Middendorff R. Oxytocin in the Male Reproductive Tract; The Therapeutic Potential of Oxytocin-Agonists and-Antagonists. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2020;11:565731. DOI: 10.3389/fendo.2020.565731.