FoxP3+ Т-регуляторные лимфоциты жировой ткани при различной выраженности коронарного атеросклероза у пациентов кардиохирургического профиля

Введение. Т-регуляторные (T-reg) лимфоциты, как главные модуляторы иммунитета, присутствующие в эктопических очагах жировой ткани, могут участвовать в патогенезе атеросклероза. На сегодняшний день отсутствует информация о содержании T-reg лимфоцитов, в особенности в эпикардиальной (ЭЖТ) и тимусной жировой (ТЖТ) ткани у пациентов с коронарным атеросклерозом.

Цель работы. Изучить содержание FoxP3+ Т-регуляторных лимфоцитов периферической крови, эпикардиальной и тимусной жировой ткани у пациентов с коронарным атеросклерозом.

Материалы и методы. В исследование были включены 26 пациентов кардиохирургического профиля с коронарным атеросклерозом. Пациенты были поделены на 2 группы при помощи Gensini Score (GS): группу с выраженным коронарным атеросклерозом (GS>26,5; n=15) и группу без выраженного коронарного атеросклероза (GS≤26,5; n=11). У всех пациентов методом проточной цитометрии с визуализацией определяли уровень ядерной транслокации FoxP3 и относительное содержание CD4+CD25^hiFoxP3 и CD4+CD25^loFoxP3 T-reg лимфоцитов в периферической крови, эпикардиальной, тимусной и подкожной жировой ткани (ПЖТ).

Результаты. Группа пациентов с выраженным коронарным атеросклерозом характеризовалась повышенным относительным содержанием CD4+CD25^hiFoxP3 Т-лимфоцитов (12,0 [6,5; 17,4] vs. 6,82 [3,32; 12,4] %; p=0,031) и пониженным уровнем ядерной транслокации FoxP3 CD4+CD25^hiFoxP3 Т-лимфоцитов в ТЖТ (30,82 [18,50; 40,80] vs. 51,91 [25,9; 71,00] %; p=0,048). Выявлены корреляционные взаимосвязи между показателями FoxP3 T-reg лимфоцитов в различных жировых депо и показателями липидного спектра (ОХ, ХС-ЛВП). Обнаружены обратные корреляционные взаимосвязи между клетками ЭЖТ и ТЖТ, в частности, между относительным содержанием T-reg лимфоцитов и уровнем ядерной транслокации FoxP3.

Вывод. Для пациентов с выраженным коронарным атеросклерозом (GS>26,5 баллов) в тимусной жировой ткани характерно изменение иммунорегуляторного потенциала тимусной жировой ткани по сравнению с пациентами с умеренно выраженным атеросклерозом. Выявленные корреляционные взаимосвязи между относительным содержанием Т-reg лимфоцитов и уровнем ядерной транслокации FoxP3 в тимусной и эпикардиальной жировых тканях свидетельствуют о возможном существовании рециркуляции T-reg лимфоцитов между указанными эктопическими жировыми депо.

1. AlZaim I., Hammoud S.H., Al-Koussa H. et al. Adipose Tissue Immunomodulation: A Novel Therapeutic Approach in Cardiovascular and Metabolic Diseases. J. Front. Cardiovasc. Med. 2020;7 17;7:1-40. DOI: 10.3389/fcvm.2020.602088.

2. Napoli G., Pergola V., Basile P., De Feo D., Bertrandino F., Baggiano A. et al. Epicardial and Pericoronary Adipose Tissue, Coronary Inflammation, and Acute Coronary Syndromes. J. Clin. Med. 2023 21;12(23):7212. DOI: 10.3390/jcm12237212.

3. Song Y., Tan Y., Deng M., et al. Epicardial adipose tissue, metabolic disorders, and cardiovascular diseases: recent advances classified by research methodologies. MedComm. 2023;4:e413. DOI: 10.1002/mco2.413.

4. Kologrivova, I.V, Naryzhnaya N.V., Koshelskaya O.A., Suslova T.E., Kravchenko E.S., Kharitonova O.A., Evtushenko V.V., Boshchenko A.A. Association of Epicardial Adipose Tissue Adipocytes Hypertrophy with Biomarkers of Low-Grade Inflammation and Extracellular Matrix Remodeling in Patients with Coronary Artery Disease. Biomedicines. 2023:17;11(2):241. DOI: 10.3390/biomedicines11020241.

5. Sivasami P., Li C. Derivation and Differentiation of Adipose-Tissue Regulatory T Cells: A Stepwise, Multi-Site Process. Front. Immunol. 2020;11:599277. DOI: 10.3389/fimmu.2020.599277.

6. Palatella M., Guillaume S.M., Linterman M.A., Huehn J. The dark side of Tregs during aging. Front Immunol. 2022;13:940705. DOI: 10.3389/fimmu.2022.940705

7. Yu Y., Bai H., Wu F., Chen J., Li B., Li Y.. Tissue adaptation of regulatory T cells in adipose tissue. Eur J Immunol. 2022;52(12):1898-1908. DOI: 10.1002/eji.202149527.

8. Magg T., Mannert J., Ellwart J.W., Schmid I., Albert M.H. Subcellular localization of FOXP3 in human regulatory and nonregulatory T cells. Eur J Immunol. 2012;42(6):1627-38. DOI: 10.1002/eji.201141838.

9. Lemarquis A.L.L., Kousa A., Argyropoulos K.V., Jahn L., Gipson B., Serrano-Marin L., Andrlova H., Tsai J., Dudakov J.A., DeWolf S., Brink M.; Recirculating Regulatory T Cells Mediate Thymic Regeneration in a ZFP36L1 and Amphiregulin Dependent Manner. Blood 2023; 142 (Supplement 1): 457. DOI: 10.1182/blood-2023-183036.

10. Кологривова И.В., Суслова Т.Е., Кошельская О.А., Харитонова О.А., Трубачева О.А., Кравченко Е.С. Циркулирующие FoxP3+ Т-лимфоциты при хронической ишемической болезни сердца: взаимосвязь с тяжестью атеросклероза и состоянием обмена липидов. Сибирский журнал клинической и экспериментальной медицины. 2021;36(2):45-51.

11. Kologrivova I.V., Suslova T.E., Koshelskaya O.A., Kharitonova O.A., Trubacheva O.A., Kravchenko E.S. Circulating FoxP3+ T-lymphocytes in chronic coronary artery disease: Associations with the severity of atherosclerosis and lipid metabolism. The Siberian Journal of Clinical and Experimental Medicine. 2021;36(2):45–51. DOI: 10.29001/2073-8552-2021-36- 2-45-51.

12. Charaix J., Borelli A., Santamaria J.C., Chasson L., Giraud M., Sergé A., Irla M. Recirculating Foxp3+ regulatory T cells are restimulated in the thymus under Aire control. Cell Mol Life Sci. 2022;79(7):355. DOI: 10.1007/s00018-022-04328-9.

13. Dooley J., Liston A. Molecular control over thymic involution: from cytokines and microRNA to aging and adipose tissue. Eur J Immunol. 2012;42(5):1073-9. DOI: 10.1002/eji.201142305.

14. Козлов В.А. Определяющая роль тимуса в иммунопатогенезе аутоиммунных, онкологических и инфекционных заболеваний. Медицинская иммунология. 2023;25(1):39-58.

15. Dai X., Zhang D., Wang C. et al. The Pivotal Role of Thymus in Atherosclerosis Mediated by Immune and Inflammatory Response. Int J Med Sci. 2018 20;15(13):1555-1563. DOI: 10.7150/ijms.27238.

16. Palatella M., Guillaume S.M., Linterman M.A. et al The dark side of Tregs during aging. Front. Immunol. 2022;13:940705. DOI: 10.3389/fimmu.2022.940705

17. Thiault N., Darrigues J., Adoue V., Gros M., Binet B., Perals C., Leobon B., Fazilleau N., Joffre O.P., Robey E.A., van Meerwijk J.P.M., Romagnoli P. Peripheral regulatory T lymphocytes recirculating to the thymus suppress the development of their precursors. Nat. Immunol. 2015;16(6):628-34. DOI: 10.1038/ni.3150.

18. Rueda C.M., Rodríguez-Perea A.L., Moreno-Fernandez M., Jackson C.M., Melchior J.T., Davidson W.S., Chougnet C.A. High density lipoproteins selectively promote the survival of human regulatory T cells. J Lipid Res. 2017;58(8):1514-1523. DOI: 10.1194/jlr.M072835.

19. Atehortua L., Davidson W.S., Chougnet C.A. Interactions Between HDL and CD4+ T Cells: A Novel Understanding of HDL Anti-Inflammatory Properties. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2024;44(6):1191-1201. DOI: 10.1161/ATVBAHA.124.320851.

20. Saravia J., Zeng H., Dhungana Y., Bastardo Blanco D., Nguyen T.M., Chapman N.M., Wang Y., Kanneganti A., Liu S., Raynor J.L., Vogel P., Neale G., Carmeliet P., Chi H. Homeostasis and transitional activation of regulatory T cells require c-Myc. Sci Adv. 2020;6(1):eaaw6443. DOI: 10.1126/sciadv.aaw6443.