Роль полиморфизма генов-кандидатов в развитии остеоартроза коленного сустава у мужчин Центрального Черноземья России

Остеоартроз (ОА) коленного сустава является заболеванием, возникающим в результате взаимодействия множества локальных и системных факторов риска, среди которых важная роль отводится генетическим (наследственным) факторам. Данный недуг поражает как мужчин, так и женщин, однако существуют определенные различия в развитии и прогрессировании заболевания у разных полов.

Цель исследования: изучение ассоциаций полиморфных локусов генов-кандидатов с риском развития остеоартроза коленного сустава у мужского населения Центрально-Черноземного региона России.

Материал и методы. Выборка для исследования включала 410 мужчин (208 больных ОА коленного сустава и 202 индивида контрольной группы). Были генотипированы десять полиморфных локусов генов-кандидатов – rs2820436 и rs2820443 LYPLAL1, rs3771501 TGFA, rs11177 GNL3, rs6976 GLT8D1, rs1060105 и rs56116847 SBNO1, rs6499244 NFAT5, rs34195470 WWP2, rs143384 GDF5. Исследование ассоциаций полиморфных генетических локусов с развитием заболевания проводили методом логистической регрессии с учетом ковариат (возраст, ИМТ). Межгенные взаимодействия полиморфизмов, связанные с заболеванием, исследовались методом MB-MDR.

Результаты и обсуждение. Установлено, что девять из десяти полиморфных локусов генов-кандидатов (за исключением rs6976 GLT8D1), ассоциированы с формированием ОА коленного сустава у мужчин в составе 4 моделей интерлокусных взаимодействий (pperm ≤ 0,024). Наибольший вклад в развитие заболевания у мужчин демонстрирует полиморфный локус rs3771501 TGFA (входит в три из четырех наиболее значимых моделей ген-генных взаимодействий). Самостоятельные эффекты изучаемых полиморфных локусов генов-кандидатов в развитии ОА коленного сустава у мужчин не выявлены (р > 0,05).

Заключение. Полиморфные локусы rs2820436 и rs2820443 LYPLAL1, rs3771501 TGFA, rs11177 GNL3, rs1060105 и rs56116847 SBNO1, rs6499244 NFAT5, rs34195470 WWP2, rs143384 GDF5 вовлечены в развитие ОА коленного сустава у мужчин в составе четырех моделей межгенных взаимодействий. Среди изученных локусов наибольший вклад в подверженность к заболеванию имеет rs3771501 гена TGFA.

1. Rezuş E., Burlui A., Cardoneanu A., Macovei L.A, Tamba B.I., Rezuş C. From pathogenesis to therapy in knee osteoarthritis: bench-to-bedside. Int. J. Mol. Sci. 2021;22(5):2697. DOI: 10.3390/ijms22052697.

2. Safiri S., Kolahi A.A., Smith E., Hill C., Bettampadi D., Mansournia M.A. et al. Global, regional and national burden of osteoarthritis 1990–2017: a systematic analysis of the Global Burden of Disease Study 2017. Ann. Rheum. Dis. 2020;79(6):819–828. DOI: 10.1136/annrheumdis-2019-216515.

3. Abramoff B., Caldera F.E. Osteoarthritis: Pathology, Diagnosis, and Treatment Options. Med. Clin. North. Am. 2020;104(2):293–311. DOI: 10.1016/j.mcna.2019.10.007.

4. Litwic A., Edwards M.H., Dennison E.M., Cooper C. Epidemiology and burden of osteoarthritis. Br. Med. Bull. 2013;105:185–199. DOI: 10.1093/bmb/lds038.

5. Maradit Kremers H., Larson D.R., Crowson C.S., Kremers W.K., Washington R.E., Steiner C.A. et al. Prevalence of total hip and knee replacement in the United States. J. Bon. Joint Surg. Am. 2015;97(17):1386– 1397. DOI: 10.2106/JBJS.N.01141.

6. Santaguida P.L., Hawker G.A., Hudak P.L., Glazier R., Mahomed N.N., Kreder H.J. et al. Patient characteristics affecting the prognosis of total hip and knee joint arthroplasty: a systematic review. Can. J. Surg. 2008;51(6):428–436. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2592576/ (19.08.2024).

7. Aubourg G., Rice S.J., Bruce-Wootton P., Loughlin J. Genetics of osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage. 2022;30(5):636–649. DOI: 10.1016/j.joca.2021.03.002.

8. Valdes A.M., Loughlin J., Oene M.V., Chapman K., Surdulescu G.L., Doherty M. et al. Sex and ethnic differences in the association of ASPN, CALM1, COL2A1, COMP, and FRZB with genetic susceptibility to osteoarthritis of the knee. Arthritis Rheum. 2007;56(1):137–146. DOI: 10.1002/art.22301.

9. García-Ibarbia C., Pérez-Castrillón J.L., Ortiz F., Velasco J., Zarrabeitia M.T., Sumillera M. et al. Wnt-related genes and large-joint osteoarthritis: association study and replication. Rheumatol. Int. 2013;33(11):2875–2880. DOI: 10.1007/s00296-013-2821-1.

10. Moghimi N., Nasseri S., Ghafouri F., Jalili A. Frequency of Growth Differentiation Factor 5 rs143383 and asporin D-repeat polymorphisms in patients with hand and knee osteoarthritis in Kurdistan province, Iran. Int. J. Rheum. Dis. 2021;24(5):694–700. DOI: 10.1111/1756-185X.14097.

11. Алексеева Л.И. Обновление клинических рекомендаций по лечению больных остеоартритом 2019 года. Русский медицинский журнал. 2019;4:2–6.

12. Головченко И.О. Генетические детерминанты уровня половых гормонов у больных эндометриозом. Научные результаты биомедицинских исследований. 2023;9(1):5–21. DOI: 10.18413/2658-6533-2023-9-1-0-1.

13. Пономаренко И.В. Использование метода Multifactor Dimensionality Reduction (MDR) и его модификаций для анализа ген-генных и генно-средовых взаимодействий при генетико-эпидемиологических исследованиях (обзор). Научные результаты биомедицинских исследований. 2019;5(1):4–21. DOI: 10.18413/2313-8955-2019-5-1-0-1.

14. Zengini E., Hatzikotoulas K., Tachmazidou I., Steinberg J., Hartwig F.P., Southam L. et al. Genome-wide analyses using UK Biobank data provide insights into the genetic architecture of osteoarthritis. Nat. Genet. 2018;50(4):549–558. DOI: 10.1038/s41588-018-0079-y.

15. Styrkarsdottir U., Stefansson O.A., Gunnarsdottir K., Thorleifsson G., Lund S.H., Stefansdottir L. et al. GWAS of bone size yields twelve loci that also affect height, BMD, osteoarthritis or fractures. Nat. Commun. 2019;10(1):2054. DOI: 10.1038/s41467-019-09860-0.

16. Tachmazidou I., Hatzikotoulas K., Southam L., Esparza-Gordillo J., Haberland V., Zheng J. et al. Identification of new therapeutic targets for osteoarthritis through genome-wide analyses of UK Biobank data. Nat. Genet. 2019;51(2):230–236. DOI: 10.1038/s41588-018-0327-1.

17. Boer C.G., Hatzikotoulas K., Southam L., Stefánsdóttir L., Zhang Y., Coutinho de Almeida R. et al. Deciphering osteoarthritis genetics across 826,690 individuals from 9 populations. Cell. 2021;184(18):4784–4818. e17. DOI: 10.1016/j.cell.2021.07.038.

18. Appleton C.T., Usmani S.E., Bernier S.M., Aigner T., Beier F. Transforming growth factor alpha suppression of articular chondrocyte phenotype and Sox9 expression in a rat model of osteoarthritis. Arthritis Rheum. 2007;56(11):3693–3705. DOI: 10.1002/art.22968.

19. Orita S., Koshi T., Mitsuka T., Miyagi M., Inoue G., Arai G. et al. Associations between proinflammatory cytokines in the synovial fluid and radiographic grading and pain-related scores in 47 consecutive patients with osteoarthritis of the knee. BMC Musculoskelet Disord. 2011;12:144. DOI: 10.1186/1471-2474-12-144.

20. Cui G., Liu D., Wei R., Wu J., Liu R., Wang K. Association of rs2862851 in TGFA gene with peripheral TGFA levels and the severity of knee osteoarthritis in the Han Chinese Population. Genet. Test. Mol. Biomarkers. 2020;24(12):771–776. DOI: 10.1089/gtmb.2020.0119.

21. Usmani S.E., Pest M.A., Kim G., Ohora S.N., Qin L., Beier F. Transforming growth factor alpha controls the transition from hypertrophic cartilage to bone during endochondral bone growth. Bone. 2012;51(1):131–141. DOI: 10.1016/j.bone.2012.04.012.

22. Appleton C.T., Usmani S.E., Pest M.A., Pitelka V., Mort J.S., Beier F. Reduction in disease progression by inhibition of transforming growth factor α-CCL2 signaling in experimental posttraumatic osteoarthritis. Arthritis Rheumatol. 2015;67(10):2691–2701. DOI: 10.1002/art.39255.

23. Пилипович А.А. Остеоартроз: патогенетические и терапевтические аспекты. Российский медицинский журнал. 2016;7:464–468.

24. Лычкова А.Э., Широкова Л.Ю., Крюкова Е.В. Нейроэндокринная регуляция костного метаболизма при остеоартрозе крупных суставов (обзор литературы). Травматология и ортопедия России. 2015;3:108–115. URL: https://journal.rniito.org/jour/article/view/151/149 (19.08.2024).

25. Филимонова О.Г. Нейропатический компонент боли у больных остеоартритом. Российский медицинский журнал. Медицинское обозрение. 2022;6(3):113–119. DOI: 10.32364/2587-6821-2022-6-3-113-119.