Генетические варианты, клиническая характеристика и исходы некомпактной кардиомиопатии

Цель исследования: оценить клинические и структурно-функциональные характеристики, включая неблагоприятные события и исходы, у пациентов с некомпактной кардиомиопатией (НКМП) с различными генетическими вариантами.
Материал и методы. Обследован 51 неродственный пациент с НКМП (медиана возраста – 37 [28; 47] лет; из них 54,9% мужчин, 45,1% женщин), наблюдаемых в течение от 7 до 211 мес. (медиана – 38 мес.). Клинико-инструментальное обследование включало осмотр, сбор индивидуального и семейного анамнеза, регистрацию ЭКГ-12, суточное мониторирование ЭКГ, эхокардиографию, магнитнорезонансную томографию (МРТ) сердца с отсроченным контрастированием. Поиск мутаций в кодирующих последовательностях 174 генов, ассоциируемых с сердечно-сосудистой патологией, проводили методом высокопроизводительного секвенирования (NGS).
Результаты. У 24 из 51 (47,1%) пациента выявлены 27 мутаций IV и V классов патогенности, при этом у 21 (41,2%) пациента мутации находились в генах саркомерных белков, из них в гене MYBPC3 – 37,5%, в гене MYH7 – 25,0%, мутации в гене TTN, приводящие к укороченному белку (TTNtv), – 33,3%, в гене АСТС1 – 1 мутация (4,2%). У 5,9% пациентов мутации выявлены в генах, кодирующих структурные белки и субъединицы ионных каналов. У 10 из 24 (41,7%) пациентов было обнаружено по два и более генетических варианта. У 14 (27,4%) пациентов не было выявлено значимых генетических вариантов. Пациенты с мутациями в гене TTNtv были ассоциированы с выраженной систолической дисфункцией, дилатацией левого желудочка (ЛЖ). У носителей мутаций в гене MYBPC3 и нескольких генетических вариантов чаще регистрировали неблагоприятные события и исходы: прогрессирование хронической сердечной недостаточности (ХСН), желудочковые тахиаритмии, внезапную сердечную смерть (ВСС) с успешной реанимацией, летальные исходы. Пациенты с мутациями в гене MYH7 не имели неблагоприятных исходов.
Заключение. Сравнительный анализ показал, что у пациентов с НКМП наиболее тяжелая форма заболевания с выраженными клиническими проявлениями, эпизодами клинической смерти с последующими реанимационным мероприятиями и имплантацией кардиовертера-дефибриллятора (КД) наблюдалась у пробандов с мутациями в TTNtv, мутациями в гене MYBPC3 или несколькими генетическими вариантами.

1. Oechslin E.N., Attenhofer Jost C.H., Rojas J.R., Kaufmann P.A., Jenni R. Long-term follow-up of 34 adults with isolated left ventricular noncompaction: a distinct cardiomyopathy with poor prognosis. J. Am. Coll. Cardiol. 2000;36(2):493–500. DOI: 10.1016/s0735-1097(00)00755-5.

2. Oechslin E., Jenni R. Left ventricular non-compaction revisited: a distinct phenotype with genetic heterogeneity? Eur. Heart J. 2011;32(12):1446–1456. DOI: 10.1093/eurheartj/ehq508.

3. Towbin J.A., Lorts A., Jefferies J.L. Left ventricular non-compaction cardiomyopathy. Lancet. 2015;386(9995):813–825. DOI: 10.1016/S0140-6736(14)61282-4.

4. Cortés M., Oliva M.R., Orejas M., Navas M.A., Rábago R.M., Martínez M.E. et al. Usefulness of speckle myocardial imaging modalities for differential diagnosis of left ventricular non-compaction of the myocardium. Int. J. Cardiol. 2016;223:813–818. DOI: 10.1016/j.ijcard.2016.08.278.

5. Van Waning J.I., Caliskan K., Michels M., Schinkel A.F.L., Hirsch A., Dalinghaus M. et al. Cardiac phenotypes, genetics, and risk familiar noncompaction cardiomyopathy. J. Am. Coll. Cardiol. 2019;73(13):1601–1611. DOI: 10.1016/j.jacc.2018.12.085.

6. Jefferies J.L. Barth syndrome. Am. J. Med. Genet. Semin. Med. Genet. 2013;163(3):198–205. DOI: 10.1002/ajmg.c.31372.

7. Jenni R., Oechslin E., Schneider J., Attenhofer Jost C., Kaufmann P.A. Echocardiographic and pathoanatomical characteristics of isolated left ventricular non-compaction: A step towards classification as a distinct cardiomyopathy. Heart. 2001;86(6):666–671. DOI: 10.1136/heart.86.6.666.

8. Petersen S.E., Selvanayagam J.B., Wiesmann F., Robson M.D., Francis J.M., Anderson R.H. et al. Left ventricular non-compaction: insights from cardiovascular magnetic resonance imaging. J. Am. Coll. Cardiol. 2005;46(1):101–105. DOI: 10.1016/j.jacc.2005.03.045.

9. Jacquier A., Thuny F., Jop B., Giorgi R., Cohen F., Gaubert J.Y. et al. Measurement of trabeculated left ventricular mass using cardiac magnetic resonance imaging in the diagnosis of left ventricular non-compaction. Eur. Heart J. 2010;31(9):1098–104. DOI: 10.1093/eurheartj/ehp595.

10. Wang K., Li M., Hakonarson H. ANNOVAR: Functional annotation of genetic variants from high-throughput sequencing data. Nucleic Acids Res. 2010;38(16);e164. DOI: 10.1093/nar/gkq603.

11. Richards S., Aziz N., Bale S., Bick D., Das S., Gastier-Foster J. et al. ACMG Laboratory Quality Assurance Committee. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet. Med. 2015;17(5):405–424. DOI: 10.1038/gim.2015.30.

12. Miszalski-Jamka K., Jefferies J.L., Mazur W., Głowacki J., Hu J., Lazar M. et al. Novel genetic triggers and genotype-phenotype correlations in patients with left ventricular noncompaction. Circ. Cardiovasc. Genet. 2017;10(4):e001763. DOI: 10.1161/CIRCGENETICS.117.001763.

13. Casas G., Limeres J., Oristrell G., Gutierrez-Garcia L., Andreini D., Borregan M. et al. Clinical risk prediction in patients with left ventricular myocardial noncompaction. J. Am. Coll. Cardiol. 2021;78(7):643–662. DOI: 10.1016/j.jacc.2021.06.016.