Обзор потенциальных предикторов антрациклин-индуцированной кардиотоксичности с позиции патогенеза заболевания

Кардиотоксичность антрациклиновых химиопрепаратов является одной из основных междисциплинарных проблем в области кардиоонкологии. Как известно, высокая противоопухолевая эффективность антрациклиновых антибиотиков существенно нивелируется развитием инвалидизирующих и летальных поражений сердца. Вместе с тем патогенез токсического поражения сердца, а также диагностические критерии и маркеры антрациклин-индуцированной кардиомиопатии до конца не ясны. В статье приведен подробный обзор потенциальных предикторов антрациклиновой кардиотоксичности с позиции патогенеза заболевания. Предложена схема патогенетического развития антрациклин-индуцированной кардиомиопатии, отражены основные методы диагностики токсического повреждения сердца, используемые в настоящее время в клинических исследованиях отечественных и зарубежных ученых.

1. Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. Злокачественные новообразования в России в 2019 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П.А. Герцена − филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2020:252.

2. Patnaik J.L., Byers T., DiGuiseppi C., Dabelea D., Denberg T.D. Cardiovascular disease competes with breast cancer as the leading cause of death for older females diagnosed with breast cancer: А retrospective cohort study. Breast Cancer Res. 2011;13(3):R64. DOI: 10.1186/bcr2901.

3. Oliveira G., Al-Kindi S., Caimi P., Lazarus H. Maximizing anthracycline tolerability in hematologic malignancies: Treat to each heart’s content. Blood Reviews. 2016;30(3):169–178. DOI: 10.1016/j.blre.2015.11.001.

4. Чазова И.Е., Тюляндин С.А., Виценя М.В., Овчинников А.Г., Полтавская М.Г., Гиляров М.Ю. и др. Руководство по диагностике, профилактике и лечению сердечно-сосудистых осложнений противоопухолевой терапии (часть I). Системные гипертензии. 2017;14(3):6−20. DOI: 10.26442/2075-082X_14.3.6-20.

5. Zamorano L.J., Lancellotti P., Muñoz D.R., Aboyans V., Asteggiano R., Galderisi M. et al. 2016 ESC Position Paper on cancer treatments and cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC Committee for Practice Guidelines: The Task Force for cancer treatments and cardiovascular toxicity of the European Society of Cardiology (ESC). Eur. Heart J. 2016;37(36):2768−2801. DOI: 10.1093/eurheartj/ehw211.

6. Gulati G., Heck S.L., Ree A.H., Hoff mann P., Schulz-Menger J., Fagerland M.W. et al. Prevention of cardiac dysfunction during adjuvant breast cancer therapy (PRADA): a 2 × 2 factorial, randomized, placebo-controlled, double-blind clinical trial of candesartan and metoprolol. Eur. Heart J. 2016;37(21):1671−1680. DOI: 10.1093/eurheartj/ehw022.

7. Gulati G., Heck S.L., Røsjø H., Ree A.H., Hoff mann P., Hagve T.A. et al. Neurohormonal Blockade and Circulating Cardiovascular Biomarkers During Anthracycline Therapy in Breast Cancer Patients: Results From the PRADA (Prevention of Cardiac Dysfunction During Adjuvant Breast Cancer Therapy) Study. J. Am. Heart Assoc. 2017;6(11):e006513. DOI: 10.1161/JAHA.117.006513.

8. Fridrik M.A., Jaeger U., Petzer A., Willenbacher W., Keil F., Lang A. et al. Cardiotoxicity with rituximab, cyclophosphamide, non-pegylated liposomal doxorubicin, vincristine and prednisolone compared to rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisolone in frontline treatment of patients with diff use large B-cell lymphoma: A randomised phase-III study from the Austrian Cancer Drug Therapy Working Group [Arbeitsgemeinschaft Medikamentöse Tumortherapie AGMT](NHL-14). Eur. J. Cancer. 2016;58:112−121. DOI: 10.1016/j.ejca.2016.02.004.

9. Крикунова О.В., Васюк Ю.А., Висков Р.В. Крикунов П.В., Иванова С.В., Коник В.А. Cердечные тропонины в выявлении кардиотоксичности у пациентов, подвергающихся химиотерапии. Российский кардиоло- гический журнал. 2015;12(128):119–125. DOI: 10.15829/1560-4071-2015-12-119-125.

10. Minotti G., Menna P., Camilli M., Salvatorelli E., Reggiardo G. Predictors of early or delayed diastolic dysfunction after anthracycline-based or nonanthracycline chemotherapy: A pharmacological appraisal. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2021;376(2):231−239. DOI: 10.1124/jpet.120.000323.

11. Авалян А.А., Кириллова М.Ю., Шитов В.Н., Ощепкова Е.В., Саидова М.А., Стенина М.Б. и др. Поиск ранних маркеров кардиотоксичности противоопухолевого лечения у больных раком молочной железы в зависимости от уровня артериального давления. Системные гипертензии. 2017;14(3):21−27. DOI: 10.26442/2075-082X_14.3.21-27.

12. Curigliano G., Lenihan D., Fradley M., Ganatra S., Barac A., Blaes A. et al. Management of cardiac disease in cancer patients throughout oncological treatment: ESMO consensus recommendations. 2020;31(2):171−190. DOI: 10.1016/j.annonc.2019.10.023.

13. Herrmann J., Lenihan D., Armenian S., Barac A., Blaes A., Cardinale D. et al. Defi ning cardiovascular toxicities of cancer therapies: an International Cardio-Oncology Society (IC-OS) consensus statement. Eur. Heart J. 2022;43(4):280–299. DOI: 10.1093/eurheartj/ehab674.

14. Чернов В.И., Кравчук Т.Л., Зельчан Р.В., Гольдберг В.Е. Радионуклидные методы исследования в оценке кардиотоксичности антрациклина. Кардиология. 2015;55(7):57−62.

15. Carvalho F.S., Burgeiro A., Garcia R., Moreno A.J., Carvalho R.A., Oliveira P.J. Doxorubicin‐induced cardiotoxicity: from bioenergetic failure and cell death to cardiomyopathy. Med. Res. Rev. 2014;34(1):106–135. DOI: 10.1002/med.21280.

16. Nitiss K.C., Nitiss J.L. Twisting and ironing: doxorubicin cardiotoxicity by mitochondrial DNA damage. Clin. Cancer Res. 2014;20(18):4737–4739. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-14-0821.

17. Голубцов О.Ю., Тыренко В.В., Лютов В.В., Масляков В.В., Макиев Р.Г. Кардиоваскулярные осложнения противоопухолевой терапии. Современные проблемы науки и образования. 2017;2:126.

18. McGowan J.V., Chung R., Maulik A., Piotrowska I., Walker J.M., Yellon D.M. Anthracycline chemotherapy and cardiotoxicity. Cardiovasc. Drugs Ther. 2017;31(1):63−75. DOI: 10.1007/s10557-016-6711-0.

19. Krajinovic M., Elbared J., Drouin S., Bertout L., Rezgui A., Ansari M. et al. Polymorphisms of ABCC5 and NOS3 genes infl uence doxorubicin cardiotoxicity in survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia. Pharmacogenomics J. 2016;16(6):530–535. DOI: 10.1038/tpj.2015.63.

20. Hellmann F., Völler S., Krischke M., Jamieson D., André N., Bisogno G. et al. Polymorphisms aff ecting cardiac biomarker concentrations in children with cancer: an Analysis from the “European Paediatric Oncology Off -patents Medicines Consortium” (EPOC) Trial. Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 2020;45(3):413−422. DOI: 10.1007/s13318-019-00592-6.

21. Pedersen M.H., Hood B.L., Ehmsen S., Beck H.C., Conrads T.P., Bak M. et al. CYPOR is a novel and independent prognostic biomarker of recurrence-free survival in triple-negative breast cancer patients. Int. J. Cancer. 2019;144(3):631−640. DOI: 10.1002/ijc.31798.

22. Lubieniecka J.M., Graham J., Heff ner D., Mottus R., Reid R., Hogge D. et al. A discovery study of daunorubicin induced cardiotoxicity in a sample of acute myeloid leukemia patients prioritizes P450 oxidoreductase polymorphisms as a potential risk factor. Front. Genet. 2013;4:231. DOI: 10.3389/fgene.2013.00231.

23. Visscher H., Ross C.J., Rassekh S.R., Sandor G.S., Caron H.N., van Dalen E.C. et al. Validation of variants in SLC28A3 and UGT1A6 as genetic markers predictive of anthracycline‐induced cardiotoxicity in children. Pediatr. Blood Cancer. 2013;60(8):1375–1381. DOI: 10.1002/pbc.24505.

24. Semsei A.F., Erdelyi D.J., Ungvari I., Csagoly E., Hegyi M.Z., Kiszel P.S. et al. ABCC1 polymorphisms in anthracycline‐induced cardiotoxicity in childhood acute lymphoblastic leukaemia. Cell Biol. Int. 2012;36(1):79–86. DOI: 10.1042/CBI20110264.

25. Reichwagen A., Ziepert M., Kreuz M., Gödtel-Armbrust U., Rixecker T., Poeschel V. et al. Association of NADPH oxidase polymorphisms with anthracycline-induced cardiotoxicity in the RICOVER-60 trial of patients with aggressive CD20(+) B-cell lymphoma. Pharmacogenomics. 2015;16(4):361−372. DOI: 10.2217/pgs.14.179.

26. Aminkeng F., Ross C.D.J., Rassekh S.R., Hwang S., Rieder M.J., Bhavsar A.P. et al. Recommendations for genetic testing to reduce the incidence of anthracycline-induced cardiotoxicity. Br. J. Clin. Pharmacol. 2016;82(3):683–695. DOI: 10.1111/bcp.13008.

27. Zhang S., Liu X., Bawa-Khalfe T., Lu L.S., Lyu Y.L., Liu L.F. et al. Identifi cation of the molecular basis of doxorubicin-induced cardiotoxicity. Nat. Med. 2012;18(11):1639–1642. DOI: 10.1038/nm.2919.

28. Vejpongsa P., Yeh E.T.H. Topoisomerase 2β: A promising molecular target for primary prevention of anthracycline-induced cardiotoxicity. Clin. Pharmacol. Ther. 2014;95(1):45–52. DOI: 10.1038/clpt.2013.201.

29. Lyu Y.L., Kerrigan J.E., Lin C.P., Azarova A.M., Tsai Y.C., Ban Y. et al. Topoisomerase IIbeta mediated DNA double-strand breaks: Implications in doxorubicin cardiotoxicity and prevention by dexrazoxane. Cancer Res. 2007;67(18):8839–8846. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-07-1649.

30. Chung R., Maulik A., Hamarneh A., Hochhauser D., Hausenloy D.J., Walker J.M. et al. Effect of remote ischaemic conditioning in oncology patients undergoing chemotherapy: Rationale and design of the ERIC-ONC study-a single-center, blinded, Randomized Controlled Trial. Clin. Cardiol. 2016;39(2):72–82. DOI: 10.1002/clc.22507.

31. Henninger C., Fritz G. Statins in anthracycline-induced cardiotoxicity: Rac and Rho, and the heartbreakers. Cell Death Dis. 2017;8(1):e2564. DOI: 10.1038/cddis.2016.418.

32. Aminkeng F., Bhavsar A.P., Visscher H., Rassekh S.R., Li Y., Lee J.W. et al. A coding variant in RARG confers susceptibility to anthracycline-induced cardiotoxicity in childhood cancer. Nat. Genet. 2015;47(9):1079−1084. DOI: 10.1038/ng.3374.

33. Lips J., Kaina B. DNA double-strand breaks trigger apoptosis in p53-deficient fibroblasts. Carcinogenesis. 2001;22(4):579–585. DOI: 10.1093/carcin/22.4.579.

34. Cunha-Oliveira T., Ferreira L.L., Coelho A.R., Deus C.M., Oliveira P.J. Doxorubicin triggers bioenergetic failure and p53 activation in mouse stem cell-derived cardiomyocytes. Toxicol. Appl. Pharmacol. 2018;348:1−13. DOI: 10.1016/j.taap.2018.04.009.

35. Непомнящих Л.М. Регенераторно-пластическая недостаточность сердца: молекулярно-биологические механизмы и морфологические основы. Архив патологии. 2007;69(3):3–12.

36. Шилов С.Н., Тепляков А.Т., Попова А.А., Березикова Е.Н., Неупокоева Н.М., Гракова Е.В. и др. Прогностическое значение полиморфизма гена белка р53 в оценке риска развития антрациклин-индуцированной кардиотоксичности. Кардиология. 2019;59(7S):15–22. DOI: 10.18087/cardio.2571.

37. Khiati S., Dalla Rosa I., Sourbier C., Ma X., Rao V.A., Neckers L.M. et al. Mitochondrial topoisomerase I (top1mt) is a novel limiting factor of doxorubicin cardiotoxicity. Clin. Cancer Res. 2014;20:4873–4881. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-13-3373.

38. Васюк Ю.А., Школьник Е.Л., Несветов В.В., Школьник Л.Д., Варлан Г.В., Пильщиков А.В. Антрациклиновая кардиотоксичность: перспективы использования ивабрадина. Кардиосоматика. 2012;(3):65−69.

39. Delemasure S., Vergely C., Zeller M., Cottin Y., Rochette L. Preventing the cardiotoxic effects of anthracyclines: From basic concepts to clinical data. Ann. Cardiol. Angeiol. (Paris). 2006;55(2):104–112. (In French.). DOI: 10.1016/j.ancard.2006.02.005.

40. Pecoraro M., Rodríguez-Sinovas A., Marzocco S., Ciccarelli M., Iaccarino G., Pinto A. et al. Cardiotoxic effects of short-term doxorubicin administration: Involvement of connexin 43 in calcium impairment. Int. J. Mol. Sci. 2017;18(10):2121 DOI: 10.3390/ijms18102121.

41. Hochster H.S. Clinical pharmacology of dexrazoxane. Semin. Oncol. 1998;25(4–10):37–42.

42. De Angelis A., Urbanek K., Cappetta D., Piegari E., Ciuffreda L.P., Rivellino A. et al. Doxorubicin cardiotoxicity and target cells: a broader perspective. Cardio-Oncology. 2016;2:2. DOI: 10.1186/s40959-016-0012-4.

43. Kotamraju S., Chitambar C.R., Kalivendi S.V. Transferrin receptordependent iron uptake is responsible for doxorubicin-mediated apoptosis in endothelial cells: Role of oxidant-induced iron signaling in apoptosis. J. Biol. Chem. 2002;277(19):17179–17187. DOI: 10.1074/jbc.M111604200.

44. Ichikawa Y., Ghanefar M., Bayeva M., Wu R., Khechaduri A., Naga Prasad S.V. et al. Cardiotoxicity of doxorubicin is mediated through mitochondrial iron accumulation. J. Clin. Invest. 2014;124(2):617–630. DOI: 10.1172/JCI72931.

45. Myers C.E., McGuire W.P., Liss R.H., Ifrim I., Grotzinger K., Young R.C. Adriamycin: the role of lipid peroxidation in cardiac toxicity and tumor response. Science. 1977;197(4299):165–167. DOI: 10.1126/science.877547.

46. Чернов В.И., Кравчук Т.Л., Зельчан Р.В., Подоплекин Д.М., Гольдберг В.Е. Возможности медикаментозной профилактики антрациклин-индуцированной кардиотоксичности. Сибирский онкологический журнал. 2015;1(1):19−25.

47. Hu K.Y., Yang Y., He L.H., Wang D.W., Jia Z.R., Li S.R. et al. Prevention against and treatment of doxorubicininduced acute cardiotoxicity by dexrazoxane and schisandrin B. Yao Xue Xue Bao. 2014;49(7):1007–1012. (In Chin.).

48. Sawyer D., Lenihan D. Managing heart failure in cancer patients. In: Mann D., Felker G. Heart Failure: A companion to braunwald’s heart disease; 3d ed. Philadelphia, Elsevier; 2016:689–696.

49. Barry E., Alvarez J.A., Scully R.E., Miller T.L., Lipshultz S.E. Anthracycline induced cardiotoxicity: course, pathophysiology, prevention, and management. Expert Opin. Pharmacother. 2007;8(8):1039–1058. DOI: 10.1517/14656566.8.8.1039.

50. Cui L., Guo J., Zhang Q., Yin J., Li J., Zhou W. et al. Erythropoietin activates SIRT1 to protect human cardiomyocytes against doxorubicin-induced mitochondrial dysfunction and toxicity. Toxicol. Lett. 2017;275:28−38. DOI: 10.1016/j.toxlet.2017.04.018.

51. Gao J., Xiong Y., Ho Y.S., Liu X., Chua C.C., Xu X. et al. Glutathione peroxidase 1-deficient mice are more susceptible to doxorubicin-induced cardiotoxicity. Biochim. Biophys. Acta. 2008;1783(10):2020−2029. DOI: 10.1016/j.bbamcr.2008.05.027.

52. Rajic V., Aplenc R., Debeljak M., Prestor V.V., Karas-Kuzelicki N., Mlinaric-Rascan I. et al. Influence of the polymorphism in candidate genes on late cardiac damage in patients treated due to acute leukemia in childhood. Leuk. Lymphoma. 2009;50(10):1693–1698. DOI: 10.1080/10428190903177212.

53. Hussain Shaik A., Rasool S.N., Abdul Kareem M., Krushna G.S., Akhtar P.M., Devi K.L. Maslinic acid protects against isoproterenol-induced cardiotoxicity in albino Wistar rats. J. Med. Food. 2012;15(8):741−746. DOI: 10.1089/jmf.2012.2191.

54. Torres V.M., Simic V.D. Doxorubicin-induced oxidative injury of cardiomyocytes – Do we have right strategies for prevention? In book: Cardiotoxicity of oncologic treatments. 2012. DOI: 10.5772/34692.

55. Abbas M., Kushwaha V.S., Srivastava K., Raza S.T., Banerjee M. Impact of GSTM1, GSTT1 and GSTP1 genes polymorphisms on clinical toxicities and response to concomitant chemoradiotherapy in cervical cancer. Br. J. Biomed. Sci. 2018;75(4):169−174. DOI: 10.1080/09674845.2018.1482734.

56. Bearzi C., Rota M., Hosoda T., Tillmanns J., Nascimbene A., De Angelis A. et al. Human cardiac stem cells. PNAS. 2007;104(35):14068–14073. DOI: 10.1073/pnas.0706760104.

57. Smith R.R., Barile L., Cho H.C., Leppo M.K., Hare J.M., Messina E. et al. Regenerative potential of cardiosphere-derived cells expanded from percutaneous endomyocardial biopsy specimens. Circulation. 2007;115(7):896–908 DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.655209.

58. Burridge P.W., Li Y.F., Matsa E., Wu H., Ong S.G., Sharma A. et al. Human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes recapitulate the predilection of breast cancer patients to doxorubicin-induced cardiotoxicity. Nat. Med. 2016;22(5):547–556. DOI: 10.1038/nm.4087.

59. Piegari E., Russo R., Cappetta D., Esposito G., Urbanek K., Dell’Aversana C. et al. MicroRNA-34a regulates doxorubicin-induced cardiotoxicity in rat. Oncotarget. 2016;7(38):62312−62326. DOI: 10.18632/oncotarget.11468.