Полиморфизм митохондриальной ДНК и ишемия миокарда: ассоциация гаплогруппы Н

Патогенез атеросклероза и ишемической болезни сердца (ИБС) в значительной мере связан с окислительным стрессом и дисфункцией митохондрий. Митохондриальная ДНК, характеризующаяся высоким уровнем полиморфизма в популяциях человека, кодирует субъединицы дыхательной цепи митохондрий. Таким образом, митохондриальная ДНК может рассматриваться как кандидатный локус предрасположенности к сердечно-сосудистым заболеваниям.
Цель исследования: провести анализ ассоциаций полиморфизма митохондриального генома с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) у пациентов с ИБС.
Материал и методы. Исследование проведено в двух группах индивидов: в группе пациентов с сочетанием ИБС и ХСН (175 человек) и в популяционной выборке жителей г. Томска (424 человека). Пациенты со II, III и IV функциональным классом ХСН, согласно классификации NYHA, составили 37, 50 и 13% соответственно. У всех пациентов проведено эхокардиографическое обследование, определен индекс массы тела и содержание липидных фракций в сыворотке крови. Средний возраст в группе пациентов составил 55,4 года, в популяционной выборке – 47,6 лет. Полиморфизм мтДНК изучали с помощью секвенирования гипервариабельного сегмента D-петли мтДНК и последующей классификации гаплотипов мтДНК по известным гаплогруппам. Сравнение частот гаплогрупп мтДНК в выборках проводили с помощью критерия χ2. Анализ ассоциаций генотипа с изменчивостью количественных признаков осуществляли с помощью дисперсионного анализа.
Результаты. У пациентов мужского пола выявлена более высокая по сравнению с популяцией частота гаплогруппы Н (45,86% – в группе пациентов и 35,4% – в популяции), а также суммарная частота ее подгрупп за вычетом наиболее частой подгруппы Н1 (36,94 и 25,22% соответственно). Для гаплогруппы Н в целом уровень значимости различий р = 0,04; отношение шансов OR = 1,55 (95% доверительный интервал (ДИ) 1,02–2,34). Для гаплогруппы Н без подгруппы Н1 р = 0,02; OR = 1,74 (95% ДИ 1,12–2,70). Анализ количественных признаков выявил ассоциацию того же генетического маркера (гаплогруппа Н мтДНК) с уровнем липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) (р = 0,03) и уровнем триглицеридов (ТГ) (р = 0,02) в сыворотке крови у мужчин в популяционной выборке.
Заключение. Полученные результаты показывают, что принадлежность мтДНК к самой частой «европейской» гаплогруппе Н у мужчин может являться фактором риска для осложненного течения ИБС.

1. Khera A.V., Chaffin M., Aragam K.G., Haas M.E., Roselli C., Choi S.H. et al. Genome-wide polygenic scores for common diseases identify individuals with risk equivalent to monogenic mutations. Nat. Genet. 2018;50(9):1219–1224. DOI: 10.1038/s41588-018-0183-z.

2. Fearon I.M., Faux S.P. Oxidative stress and cardiovascular disease: Novel tools give (free) radical insight. J. Mol. Cell Cardiol. 2009;47(3):372–381. DOI: 10.1016/j.yjmcc.2009.05.013.

3. Gori T., Münzel T. Oxidative stress and endothelial dysfunction: Therapeutic implications. Ann. Med. 2011;43(4):259–272. DOI: 10.3109/07853890.2010.543920.

4. Mohammed S.A., Ambrosini S., Lüscher T., Paneni F., Costantino S. Epigenetic сontrol of mitochondrial function in the vasculature. Front. Cardiovasc. Med. 2020;7:28. DOI: 10.3389/fcvm.2020.00028.

5. Andrews R.M., Kubacka I., Chinnery P.F., Lightowlers R.N., Turnbull D.M., Howell N. Reanalysis and revision of the Cambridge reference sequence for human mitochondrial DNA. Nat. Genet. 1999;23(2):147. DOI: 10.1038/13779.

6. Van Oven M., Kayser M. Updated comprehensive phylogenetic tree of global human mitochondrial DNA variation. Hum. Mutat. 2009;30(2):E386–394. DOI: 10.1002/humu.20921.

7. Torroni A., Huoponen K., Francalacci P., Petrozzi M., Morelli L., Scozzari R. et al. Classification of European mtDNAs from an analysis of three European populations. Genetics. 1996;144(4):1835–1850. DOI: 10.1093/genetics/144.4.1835.

8. Martínez-Redondo D., Marcuello A., Casajús J.A., Ara I., Dahmani Y., Montoya J. et al. Human mitochondrial haplogroup H: The highest VO-2max consumer – is it a paradox? Mitochondrion. 2010;10(2):102–107. DOI: 10.1016/j.mito.2009.11.005.

9. Kudinov V.A., Alekseeva O.Y., Torkhovskaya T.I., Baskaev K.K., Artyushev R.I., Saburina I.N. et al. High-density lipoproteins as homeostatic nanoparticles of blood plasma. Int. J. Mol. Sci. 2020;21(22):8737. DOI: 10.3390/ijms21228737.

10. Achilli A., Rengo C., Magri C., Battaglia V., Olivieri A., Scozzari R. et al. The molecular dissection of mtDNA haplogroup H confirms that the Franco-Cantabrian glacial refuge was a major source for the European gene pool. Am. J. Hum. Genet. 2004;75(5):910–918. DOI: 10.1086/425590.

11. Elson J.L., Smith P.M., Greaves L.C., Lightowlers R.N., Chrzanowska-Lightowlers Z.M., Taylor R.W. et al. The presence of highly disruptive 16S rRNA mutations in clinical samples indicates a wider role for mutations of the mitochondrial ribosome in human disease. Mitochondrion. 2015;25:17–27. DOI: 10.1016/j.mito.2015.08.004.

12. Minasyan L., Sreekumar P.G., Hinton D.R., Kannan R. Protective mechanisms of the mitochondrial-derived peptide humanin in oxidative and endoplasmic reticulum stress in RPE cells. Oxid. Med. Cell Longev. 2017;2017:1675230. DOI: 10.1155/2017/1675230.

13. Arning L., Haghikia A., Taherzadeh-Fard E., Saft C., Andrich J., Pula B. et al. Mitochondrial haplogroup H correlates with ATP levels and age at onset in Huntington disease. J. Mol. Med. (Berl.). 2010;88(4):431–436. DOI: 10.1007/s00109-010-0589-2.

14. Майкова Е.В. Биохимические и генетические маркеры изменения активности антиоксидантной системы крови при ишемической болезни сердца: aвтореф. дис. … канд. биол. наук. Казань; 2012:24.

15. Palacín M., Alvarez V., Martín M., Díaz M., Corao A.I., Alonso B. et al. Mitochondrial DNA and TFAM gene variation in early-onset myocardial infarction: Evidence for an association to haplogroup H. Mitochondrion. 2011;11(1):176–181. DOI: 10.1016/j.mito.2010.09.004.

16. Голубенко М.В., Салахов Р.Р., Макеева О. А., Гончарова И.А., Кашталап В.В., Барбараш О.Л. и др. Ассоциации полиморфизма митохондриальной ДНК с инфарктом миокарда и прогностически значимыми признаками атеросклероза. Молекулярная биология. 2015;49(6):968–976. DOI: 10.7868/S0026898415050080.

17. Голубенко М.В., Бабушкина Н.П., Зарубин А.А., Салахов Р.Р., Макеева О.А., Маркова В.В. и др. Ассоциация вариантов гаплогруппы Н1 митохондриальной ДНК с риском сердечно-сосудистых катастроф. Научные результаты биомедицинских исследований. 2019;5(4):19–31. DOI: 10.18413/2658-6533-2019-5-4-0-2.

18. Fernández-Caggiano M., Barallobre-Barreiro J., Rego-Pérez I., Crespo-Leiro M.G., Paniagua M.J., Grillé Z. et al. Mitochondrial haplogroups H and J: Risk and protective factors for ischemic cardiomyopathy. PLoS One. 2012;7(8):e44128. DOI: 10.1371/journal.pone.0044128.

19. Govindaraj P., Rani B., Sundaravadivel P., Vanniarajan A., Indumathi K.P., Khan N.A. et al. Mitochondrial genome variations in idiopathic dilated cardiomyopathy. Mitochondrion. 2019;48:51–59. DOI: 10.1016/j.mito.2019.03.003.

20. Niemi A.K., Hervonen A., Hurme M., Karhunen P.J., Jylhä M., Majamaa K. Mitochondrial DNA polymorphisms associated with longevity in a Finnish population. Hum. Genet. 2003;112(1):29–33. DOI: 10.1007/s00439-002-0843-y.

21. Паук В.В. Молекулярно-генетические основы долголетия по полиморфизму ядерного и митохондриального геномов: aвтореф. дис. … канд. биол. наук. Уфа; 2007:23.

22. Пузырев В.П., Кучер А.Н. Эволюционно-онтогенетические аспекты патогенетики хронических болезней человека. Генетика. 2011;47(12):1573–1585.

23. Wallace D.C. Bioenergetics in human evolution and disease: implications for the origins of biological complexity and the missing genetic variation of common diseases. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 2013;368(1622):20120267. DOI: 10.1098/rstb.2012.0267.