Бронхиальная астма в структуре генетических связей синтропии сердечно-сосудистого континуума

Артериальная гипертензия (АГ), ишемическая болезнь сердца (ИБС), инфаркт миокарда, ожирение, сахарный диабет 2-го типа являются достаточно распространенными сопутствующими заболеваниями у пациентов с бронхиальной астмой (БА). Причины их развития многофакторны, в том числе обусловлены участием наследственности. Однако немного известно относительно генов, участвующих в развитии коморбидности БА и болезней, составляющих сердечно-сосудистый континуум.
Цель исследования: изучить ассоциации полиморфных генетических вариантов, потенциально вовлеченных в развитие БА в сочетании с АГ, ИБС, сахарным диабетом 2-го типа и ожирением.
Материал и методы. Генотипирование 92 однонуклеотидных вариантов (SNPs) выполнено с помощью масс-спектрометрии MALDI-TOF у пациентов с БА в сочетании с сердечно-сосудистыми/метаболическими нарушениями (МН) (n = 162) в сравнении с контрольной группой практически здоровых индивидов (n = 153).
Результаты. Развитие фенотипов БА в сочетании с сердечно-сосудистыми нарушениями/МН ассоциировано с отдельными генетическими вариантами, влияющими на экспрессию генов, в том числе CAT, TLR4, ELF5, ABTB2, UTP25, TRAF3IP3, NFKB1, LOC105377347, C1orf74, IRF6 и других, в органах-мишенях исследуемого профиля заболеваний. Из всех исследуемых вариантов только один SNP (rs11590807), являющийся регуляторным для генов UTP25; IRF6; TRAF3IP3; RP1-28O10.1, ассоциирован со всеми изученными коморбидными фенотипами БА с заболеваниями сердечно-сосудистого континуума.
Заключение. Полученные результаты демонстрируют, что выявленные однонуклеотидные полиморфные варианты, регулирующие экспрессию многих генов, могут быть потенциальными биологическими маркерами сложных причинно-следственных связей между БА и кардиометаболическими нарушениями.

1. Stern J., Pier J., Litonjua A.A. Asthma epidemiology and risk factors. Semin. Immunopathol. 2020;42(1):5–15. DOI: 10.1007/s00281-020-00785-1.

2. Weatherburn C.J., Guthrie B., Mercer S.W., Morales D.R. Comorbidities in adults with asthma: Population-based cross-sectional analysis of 1.4 million adults in Scotland. Clin. Exp. Allergy. 2017;47(10):1246–1252. DOI: 10.1111/cea.12971.

3. Park S., Choi N.K., Kim S., Lee C.H. The relationship between metabolic syndrome and asthma in the elderly. Sci. Rep. 2018;8(1):9378. DOI: 10.1038/s41598-018-26621-z.

4. Kankaanranta H., Kauppi P., Tuomisto L.E., Ilmarinen P. Emerging сomorbidities in adult asthma: Risks, clinical associations, and mechanisms. Mediators Inflamm. 2016;2016:3690628. DOI: 10.1155/2016/3690628.

5. Su X., Ren Y., Li M., Zhao X., Kong L., Kang J. Prevalence of comorbidities in asthma and nonasthma patients: A meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2016;95(22):e3459. DOI: 10.1097/MD.0000000000003459.

6. Johansson Å., Rask-Andersen M., Karlsson T., Ek W.E. Genome-wide association analysis of 350 000 Caucasians from the UK Biobank identifies novel loci for asthma, hay fever and eczema. Hum. Mol. Genet. 2019;28(23):4022–4041. DOI: 10.1093/hmg/ddz175.

7. Bragina E.Y., Goncharova I.A., Garaeva A.F., Nemerov E.V., Babovskaya A.A., Karpov A.B. et al. Molecular relationships between bronchial asthma and hypertension as comorbid diseases. J. Integr. Bioinform. 2018;15(4):20180052. DOI: 10.1515/jib-2018-0052.

8. Брагина Е.Ю., Гончарова И.А., Фрейдин М.Б., Жалсанова И.Ж., Гомбоева Д.Е., Немеров Е.В. и др. Гаплотипический анализ генов CAT, TLR4 и IL10 у больных бронхиальной астмой с сопутствующей артериальной гипертензией. Сибирский научный медицинский журнал. 2019;39(6):55–64. DOI: 10.15372/SSMJ20190607.

9. Пузырев В.П. Генетические основы коморбидности у человека. Генетика. 2015;51(4):491–502.

10. Zolotareva O., Saik O.V., Königs C., Bragina E.Y., Goncharova I.A., Freidin M.B. et al. Comorbidity of asthma and hypertension may be mediated by shared genetic dysregulation and drug side eff ects. Sci. Rep. 2019;9(1):16302. DOI: 10.1038/s41598-019-52762-w.

11. Saik O.V., Demenkov P.S., Ivanisenko T.V., Bragina E.Y., Freidin M.B., Dosenko V.E. et al. Search for new candidate genes involved in the comorbidity of asthma and hypertension based on automatic analysis of scientifi c literature. J. Integr. Bioinform. 2018;15(4):20180054. DOI: 10.1515/jib-2018-0054.

12. Yu W., Gwinn M., Clyne M., Yesupriya A., Khoury M.J. A navigator for human genome epidemiology. Nat. Genet. 2008;40(2):124–125. DOI: 10.1038/ng0208-124.

13. Фрейдин М.Б., Брагина Е.Ю., Салтыкова И.В., Деева Е.В., Огородова Л.М., Пузырев В.П. Влияние дополнительной болезни (коморбидности) на ассоциацию аллергического ринита с вариантом rs12621643 гена KCNE4. Генетика. 2013;49(4):541–544. DOI: 10.7868/S001667581304005X.

14. Swahn H., Sabith Ebron J., Lamar K.M., Yin S., Kerschner J.L., NandyMazumdar M. et al. Coordinate regulation of ELF5 and EHF at the chr11p13 CF modifi er region. J. Cell Mol. Med. 2019;23(11):7726–7740. DOI: 10.1111/jcmm.14646.

15. Zamel N., McClean P.A., Sandell P.R., Siminovitch K.A., Slutsky A.S. Asthma on Tristan da Cunha: Looking for the genetic link. The University of Toronto Genetics of Asthma Research Group. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996;153(6):1902–1906. DOI: 10.1164/ajrccm.153.6.8665053.

16. Hebert-Schuster M., Fabre E.E., Nivet-Antoine V. Catalase polymorphisms and metabolic diseases. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. 2012;15(4):397–402. DOI: 10.1097/MCO.0b013e328354a326.

17. Li C., Ying W., Huang Z., Brehm T., Morin A., Vella A.T. et al. IRF6 regulates alternative activation by suppressing PPARγ in male murine macrophages. Endocrinology. 2017;158(9):2837–2847. DOI: 10.1210/en.2017-00053.

18. Margaryan S., Kriegova E., Fillerova R., Smotkova Kraiczova V., Manukyan G. Hypomethylation of IL1RN and NFKB1 genes is linked to the dysbalance in IL1β/IL-1Ra axis in female patients with type 2 diabetes mellitus. PLoS One. 2020;15(5):e0233737. DOI: 10.1371/journal. pone.0233737.

19. Ferreira M.A., Vonk J.M., Baurecht H., Marenholz I., Tian C., Hoff man J.D. et al. Shared genetic origin of asthma, hay fever and eczema elucidates allergic disease biology. Nat. Genet. 2017;49(12):1752–1757. DOI: 10.1038/ng.3985.

20. Bantulà M., Roca-Ferrer J., Arismendi E., Picado C. Asthma and obesity: Two diseases on the rise and bridged by infl ammation. J. Clin. Med. 2021;10(2):169. DOI: 10.3390/jcm10020169.

21. Pite H., Aguiar L., Morello J., Monteiro E.C., Alves A.C., Bourbon M. et al. Metabolic dysfunction and asthma: Current perspectives. J. Asthma Allergy. 2020;13:237–247. DOI: 10.2147/JAA.S208823