Взаимосвязь экспрессии генов адипоцитокинов и кальцификации коронарных артерий у пациентов с ишемической болезнью сердца

Дисфункциональные изменения и ремоделирование жировой ткани (ЖТ) сопровождаются формированием микрокальцинатов в стенке сосудов. Биологически активные вещества, синтезируемые в ЖТ (адипоцитокины), могут выступать в качестве промоторов и ингибиторов развития кальцификации сосудов. Немногочисленные экспериментальные и клинические исследования не в полной мере объясняют возможные механизмы реализации этих эффектов.

Цель исследования: изучение взаимосвязи адипоцитокинового профиля адипоцитов эпикардиальной (ЭЖТ) и периваскулярной ЖТ (ПВЖТ) со степенью выраженности кальциноза коронарных артерий (КА) у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС).

Материал и методы. Обследованы 125 пациентов с ИБС в возрасте 59 (53, 66) лет. Для определения экспрессии генов и секреции адипонектина, лептина, интерлейкина-6 (ИЛ-6) использованы изолированные адипоциты подкожной ЖТ (ПЖТ), ЭЖТ и ПВЖТ, полученные во время коронарного шунтирования. Экспрессию генов адипоцитокинов оценивали с помощью количественной полимеразной цепной реакции (ПЦР) с детекцией продуктов в режиме реального времени, концентрацию адипоцитокинов в культуральной среде определяли с использованием тест-систем «R&D Systems» (Canada) методом иммуноферментного анализа. Оценку степени кальциноза КА проводили методом мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ). Кальциевый индекс КА определяли по методу Агатстона с использованием программного пакета «Sygno Calcium Scoring» (Siemens AG Medical Solution, ФРГ).

Результаты. Среди пациентов с ИБС наиболее высокую распространенность имел массивный коронарный кальциноз (КК) – 58,8% . Наибольший уровень экспрессии гена ADIPOQ во всех типах жировых депо наблюдался у пациентов с умеренным/средним КК по сравнению с лицами с массивным КК, максимальная экспрессия ADIPOQ отмечалась в культуре адипоцитов ПВЖТ. Экспрессия генов LEP и IL6 при массивном КК была выше с максимальными значениями в культуре адипоцитов ЭЖТ относительно ПЖТ и ПВЖТ. Снижение уровня мРНК ADIPOQ и его секреции, увеличение уровня мРНК LEР, IL6 и их секреции в адипоцитах ЭЖТ и ПВЖТ ассоциировано с развитием КК у пациентов с ИБС.

Заключение. Провоспалительные адипокины, продуцируемые адипоцитами пациентов с ИБС при гипоксии, вызывают кальцификацию сосудов за счет стимуляции окислительного стресса, дифференцировки остеобластов, апоптоза и пролиферации гладкомышечных клеток (ГМК). Эндотелиальные клетки при стимуляции провоспалительными адипоцитокинами демонстрируют тенденцию к трансформации в остеобласты, что усугубляет степень сосудистого воспаления и кальцификации.

1. Груздева О.В., Акбашева О.Е., Дылева Ю.А., Антонова Л.В., Матвеева В.Г., Учасова Е.Г. и др. Адипокиновый и цитокиновый профили эпикардиальной и подкожной жировой ткани у пациентов с ишемической болезнью сердца. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2017;163(5):560–563. DOI: 10.1007/s10517-0173860-5.

2. Дылева Ю.А., Груздева О.В., Белик Е.В., Акбашева О.Е., Учасова Е.Г., Бородкина Д.А. и др. Экспрессия гена и содержание адипонектина в жировой ткани у пациентов с ишемической болезнью сердца. Биомедицинская химия. 2019;65(3):239–244. DOI: 10.18097/pbmc20196503239.

3. Gruzdeva O., Uchasova E., Dyleva Yu., Borodkina D., Akbasheva O., Antonova L. et al. Adipocytes directly affect coronary artery disease pathogenesis via induction of adipokine and cytokine imbalances. Front. Immunol. 2019;10:2163. DOI: 10.3389/fimmu.2019.02163.

4. Son B.-K., Akishita M., Iijima K., Kozaki K., Maemura K., Eto M. et al. Adiponectin antagonizes stimulatory effect of tumor necrosis factor-α on vascular smooth muscle cell calcification: Regulation of growth arrest-specific gene 6-mediated survival pathway by adenosine 5′-monophosphate-activated protein kinase. Endocrinology. 2008;149(4):1646– 1653. DOI: 10.1210/en.2007-1021.

5. Luo X.H., Zhao L.L., Yuan L.Q., Wang M., Xie H., Liao E.Y. Development of arterial calcification in adiponectin-deficient mice: Adiponectin regulates arterial calcification. J. Bone Miner. Res. 2009;24(8):1461–1468. DOI: 10.1359/jbmr.090227.

6. Fukuyo S., Yamaoka K., Sonomoto K., Oshita K., Okada Y., Saito K. et al. IL-6-accelerated calcification by induction of ROR2 in human adipose tissue-derived mesenchymal stem cells is STAT3 dependent. Rheumatology. 2014;53(7):1282–1290. DOI: 10.1093/rheumatology/ket496.

7. Larsen B.A., Laughlin G.A., Cummins K., Barrett-Connor E., Wasse C.L. Adipokines and severity and progression of coronary artery calcium: Findings from the Rancho Bernardo Study. Atherosclerosis. 2017;265:1–6. DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2017.07.022.

8. Du B., Ouyang A., Eng J.S., Fleenor B.S. Aortic perivascular adipose-derived interleukin-6 contributes to arterial stiffness in low-density lipoprotein receptor deficient mice. Am. J. Physiol. Heart Circulatory Physiol. 2015;308(11):H1382–H1390. DOI: 10.1152/ajpheart.00712.2014.

9. . Yao Y., Watson A.D., Ji S., Bostrom K.I. Heat shock protein 70 enhances vascular bone morphogenetic protein-4 signaling by binding matrix Gla protein. Circ. Res. 2009;105(6):575–584. DOI: 10.1161/circresaha.109.202333.

10. Reilly M.P., Iqbal N., Schutta M., Wolfe M.L., Scally M., Localio A.R. et al. Plasma leptin levels are associated with coronary atherosclerosis in type 2 diabetes. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004;89(8):3872–3878. DOI: 10.1210/jc.2003-031676.

11. Qasim A., Mehta N.N., Tadesse M.G., Wolfe M.L., Rhodes T., Girman C. et al. Adipokines, insulin resistance and coronary artery calcification. J. Am. Coll. Cardiol. 2008;52(3): 231–236. DOI: 10.1016/j.jacc.2008.04.016.

12. Parhami F., Tintut Y., Ballard A., Fogelman A.M., Demer L.L. Leptin enhances the calcification of vascular cells: artery wall as a target of leptin. Circ. Res. 2001;88(9):954–960. DOI: 10.1161/hh0901.090975.

13. Zeadin M., Butcher M., Werstuck G., Khan M., Yee C.K., Shaughnessy S.G. Effect of leptin on vascular calcification in apolipoprotein E-deficient mice. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2009;29(12):2069–2075. DOI: 10.1161/atvbaha.109.195255.

14. Dong F., Zhang X., Ren J. Leptin regulates cardiomyocyte con tractile function through endothelin-1 receptor-NADPH oxidase pathway. Hypertension. 2006;47(2):222–229. DOI: 10.1161/01.hyp.0000198555.51645.f1.

15. Schroeter M.R., Stein S., Heida N.-M., Leifheit-Nestler M., Cheng I.-F., Gogiraju R. et al. Leptin promotes the mobilization of vascular progenitor cells and neovascularization by NOX2-mediated activation of MMP9. Cardiovasc. Res. 2012;93(1):170–180. DOI: 10.1093/cvr/cvr275.

16. Zeidan A., Purdham D.M., Rajapurohitam V., Javadov S., Chakrabarti S., Karmazyn M. Leptin induces vascular smooth muscle cell hypertrophy through angiotensin IIand endothelin-1-dependent mechanisms and mediates stretchinduced hypertrophy. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005;315(3):1075–1084. DOI: 10.1124/jpet.105.091561.

17. Fantuzzi G., Faggioni R. Leptin in the regulation of immunity, inflammation, and hematopoiesis. J. Leukoc. Biol. 2000;68(4):437–446.

18. Bastard J.P., Maachi M., Lagathu C., Kim M.J., Caron M., Vidal H. et al. Recent advances in the relationship between obesity, inflammation, and insulin resistance. Eur. Cytokine Netw. 2006;17(1):4–12.

19. Vaughan T., Li L. Molecular mechanism underlying the inflammatory complication of leptin in macrophages. Mol. Immunol. 2010;47(15):2515– 2518. DOI: 10.1016/j.molimm.2010.06.006.

20. Byon C.H., Javed A., Dai Q., Kappes J.C., Clemens T.L., Darley-Usmar V.M. et al. Oxidative stress induces vascular calcification through modulation of the osteogenic transcription factor Runx2 by AKT signaling. J. Biol. Chem. 2008;283(22):15319–15327. DOI: 10.1074/jbc. m800021200.

21. Szasz T., Bomfim G.F., Webb R.C. The influence of perivascular adipose tissue on vascular homeostasis. Vascular Health and Risk Management. 2013;9:105–116. DOI: 10.2147/vhrm.s33760.

22. Fern´andez-Alfonso M.S., Gil-Ortega M., García-Prieto C.F., Aranguez I., RuizGayo M., Somoza B. Mechanisms of perivascular adipose tissue dysfunction in obesity. Int. J. Endocrinol. 2013;2013:402053. DOI: 10.1155/2013/402053.