Узловая терапия - новая возможность лечения коморбидных заболеваний

В обзоре данных литературы и материалах собственных исследований обcуждаются некоторые аспекты проблемы терапии синтропных коморбидных заболеваний. Приводится патогенетическое обоснование использования препаратов, направленных на центральные межмолекулярные узлы, регулирующие процессы воспаления, липидного обмена, иммунные реакции у больных некоторыми аутоиммунными заболеваниями, характеризующимися высоким риском развития атеросклероза и его осложнений. На примерах использования фармакологического агониста PPARα фенофибрата, ингибитора ГМГ Ко А-редуктазы симвастатина у больных ревматоидным артритом (РА), остеоартритом (ОА), псориазом показана их клиническая эффективность и безопасность. Противовоспалительное действие в большинстве случаев ассоциировалось с липидкорригирующим и иммуномодулирующим эффектом. Обсуждаются данные о возможности применения селективных модуляторов NF-κB, обладающих плейотропными фармакологическими свойствами, в лечении коморбидной патологии при некоторых аутоиммунных ревматических заболеваниях. Анализируются данные литературы об использовании ингибитора фосфодиэстеразы-4 рофлумиласта в лечении коморбидной патологии у больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). Делается вывод, что использование лекарственных препаратов, направленных на межмолекулярные узлы-мишени, - один из перспективных, патогенетически обоснованных подходов фармакотерапии синтропных коморбидных заболеваний.

коморбидность, синтропии, симвастатин, фенофибрат, ревматоидный артрит, остеоартрит, псориаз, NF-κB, рофлумиласт, comorbidity, syntropic, simvastatin, fenofibrate, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, psoriasis, NF-κB, roflumilast

1. Арьева Г.Т., Советкина Н.В., Овсянникова Н.А. и др. Коморобидные и мультиморбидные состояния в гериатрии (обзор) // Успехи геронтологии. - 2011. - № 4. - С. 612-619.

2. Верткин А.Л., Скотников А.С., Губжокова О.М. Коморбидность при хронической обструктивной болезни легких: роль хронического воспаления и клинико-фармакологические ниши рофлумиласта // Лечащий врач. - 2013. -№ 9. - С. 10-23.

3. Головач И.Ю. Ядерный фактор κВ (NF-κB) как важный патогенетический фактор и новая мишень в лечении ревматических заболеваний // Рациональная фармакотерапия. - 2012. - № 3. - С. 45-51.

4. Евин И.А. Сложные сети - новый инструмент изучения сложных систем // Сложные системы. - 2013. - № 2. - С. 66-74.

5. Кайдашев И.П. NF-κB-сигнализация как основа развития системного воспаления, инсулинорензистентности, липотоксичности, сахарного диабета второго типа, атеросклероза // Международный эндокринологический журнал. -2011. - № 3. - С. 35-42.

6. Куценко М.А.,Чучалин А.Г. Парадигма коморбидности: синтропия ХОБЛ и ИБС // Российский медицинский журнал. - 2014. - № 5. - С. 389-392.

7. Маянский А.Н., Маянский Н.А., Заславская М.И. Нуклеарный фактор κB и воспаление // Цитокины и воспаление. - 2007. - № 2. - С. 3-8.

8. Мендель О.И., Наумов А.В., Верткин А.Л. и др. Остеоартроз и сердечно-сосудистые заболевания у лиц пожилого возраста: клинические и патогенетические взаимосвязи // Успехи геронтологии. - 2010. - № 2. - С. 304-313.

9. Мосейко Е.Е. Оценка социальных и экономических потерь российского общества вследствие низкого уровня накопления капитала здоровья: методика QALY/DALY // Управление экономическими системами. - 2013. - № 5. - С. 34.

10. Пузырев В. Генетический взгляд на феномен сочетанной патологии у человека // Мед. генетика. - 2008. - № 9. - С. 3-9.

11. Саркисов Д.С., Пальцев М.А., Хитров Н.К. Общая патология человека. - М. : Медицина, 1997. - 608 с.

12. Синопальников А.И., Романовских А.Т. Рофлумиласт: новые возможности лечения ХОБЛ // Российский медицинский журнал. - 2012. - № 26. - С. 339.

13. Черешнев В.А., Гусев Е.Ю., Юрченко Л.Н. Системное воспаление - миф или реальность? // Вестник Российской академии наук. - 2004. - № 3. - С. 219-227.

14. Ширинский В.С., Половникова О.А., Калиновская Н.Ю. и др. Клиническая эффективность и безопасность применения агонистов рецепторов, активируемых пероксисомным пролифератором альфа, у больных ревматоидным артритом: открытое контролируемое исследование // Медицинская иммунология. - 2014. - № 1. - С. 71-80.

15. Ширинский И.В., Желтова О.И., Соловьева Н.Ю. и др. Влияние статинов на пролиферацию лимфоцитов при ревматоидном артрите // Аллергология и иммунология. - 2007. - № 4. - С. 380-383.

16. Ширинский И.В., Желтова О.И., Соловьева Н.Ю. и др. Эффективность и безопасность симвастатина при ревматоидном артрите - открытое контролируемое исследование // Медицинская иммунология. - 2007. - № 4-5. - С. 477-482.

17. Ширинский И.В., Желтова О.И., Ширинский В.С. и др. Влияние симвастатина на активность болезни и содержание холестерина субфракций липопротеинов сыворотки крови у больных ревматоидным артритом // Терапевтический архив. - 2008. - № 3. - С. 63-65.

18. Ширинский И.В., Козлов В.А., Ширинский В.С. Использование статинов - новый подход к терапии аутоиммунных заболеваний // Вестник РAМН. - 2009. - № 2. - С. 26-32.

19. Ширинский И.В., Козлов В.А., Ширинский В.С. Коррекция липидного обмена и псориатического поражения кожи при использовании симвастатина // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2007. - № 6. - С. 29-31.

20. Ширинский И.В., Ширинский В.С. Коморбидные заболевания - актуальная проблема клинической медицины // Сибирский медицинский журнал. - 2014. - № 1. - С. 7-12.

21. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) // Lancet. - 1994. - Vol. 344. - P. 1383-1389.

22. Abdel-Nasser A.M., Rasker J.J., Valkenburg H.A. Epidemiological and clinical aspects relating to the variability of rheumatoid arthritis // Semin. Arthritis Rheum. - 1997. - Vol. 27. - P. 123140.

23. Anandarajah A. Erosive osteoarthritis // Discov. Med. - 2010. -Vol. 9. - P. 468-477.

24. Belfort R., Berria R., Cornell J. et al. Fenofibrate reduces systemic inflammation markers independent of its effects on lipid and glucose metabolism in patients with the metabolic syndrome // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2010. - Vol. 95. - P. 829-836.

25. Boehncke W.H., Boehncke S. Cardiovascular morbidity in psoriasis: epidemiology, pathomechanisms, and clinical consequences // G. Ital. Dermatol. Venereol. - 2008. - Vol. 143. - P. 307-313.

26. Chapman M.J. Are the effects of statins on HDL-cholesterol clinically relevant? // Eur. Heart J. - 2004. - Vol.6. - P. C58-C63.

27. Chinetti G., Griglio S., Antonucci M. et al. Activation of proliferator-activated receptors alpha and gamma induces apoptosis of human monocyte-derived macrophages // J. Biol. Chem. - 1998. - Vol. 273. - P. 25573-25580.

28. Colville-Nash P.R., Qureshi S.S., Willis D. et al. Inhibition of inducible nitric oxide synthase by peroxisome proliferator-activated receptor agonists: correlation with induction of heme oxygenase 1 // J. Immunol. - 1998. - Vol. 161. - P. 978-984.

29. Das S.K., Farooqi A. Osteoarthritis // Best Pract. Res. Clin. Rheumatol. - 2008. - Vol. 22. - P. 657-675.

30. De Siervi A., De Luca P., Moiola C. et al. Identification of new Rel/NFkappaB regulatory networks by focused genome location analysis // Cell Cycle. - 2009. - Vol. 8. - P. 2093-2100.

31. De Winther M.P., Kanters E., Kraal G. et al. Nuclear factor kappaB signaling in atherogenesis // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2005. - Vol. 25. - P. 904-914.

32. Delerive P., De Bosscher K., Besnard S. et al. Peroxisome proliferator-activated receptor alpha negatively regulates the vascular inflammatory gene response by negative cross-talk with transcription factors NF-kappaB and AP-1 // J. Biol. Chem. -1999. - Vol. 274. - P. 32048-32054.

33. Delerive P., Gervois P., Fruchart J.C. et al. Induction of IkappaBalpha expression as a mechanism contributing to the anti-inflammatory activities of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha activators // J. Biol. Chem. - 2000. -Vol. 275. - P. 36703-36707.

34. Field S.K. Roflumilast, a novel phosphodiesterase 4 inhibitor, for COPD patients with a history of exacerbations // Clin. Med. Insights. Circ. Respir. Pulm. Med. - 2011. - Vol. 5. - P. 57-70.

35. Gabriel S.E. Cardiovascular morbidity and mortality in rheumatoid arthritis // Am. J. Med. - 2008. - Vol. 121. - P. S9-14.

36. Gelfand J.M., Neimann A.L., Shin D.B. et al. Risk of myocardial infarction in patients with psoriasis // JAMA. - 2006. - Vol. 296. - P. 1735-1741.

37. Greenwood J., Steinman L., Zamvil S.S. Statin therapy and autoimmune disease: from protein prenylation to immunomodulation // Nat. Rev. Immunol. - 2006. - Vol. 6. -P. 358-370.

38. Growcott E.J., Spink K.G., Ren X. et al. Phosphodiesterase type 4 expression and anti-proliferative effects in human pulmonary artery smooth muscle cells // Respir. Res. - 2006. - Vol. 7. - P. 9.

39. Gullick N.J., Scott D.L. Co-morbidities in established rheumatoid arthritis // Best Pract. Res. Clin. Rheumatol. - 2011. - Vol. 25. - P. 469-483.

40. Hakim A., Adcock I.M., Usmani O.S. Corticosteroid resistance and novel anti-inflammatory therapies in chronic obstructive pulmonary disease: current evidence and future direction // Drugs. - 2012. - Vol. 72. - P. 1299-1312.

41. Jonsson H., Helgadottir G.P., Aspelund T. et al. Hand osteoarthritis in older women is associated with carotid and coronary atherosclerosis: the AGES Reykjavik study // Ann. Rheum. Dis. - 2009. - Vol. 68. - P. 1696-1700.

42. Kapur N.K., Ashen D., Blumenthal R.S. High density lipoprotein cholesterol: an evolving target of therapy in the management of cardiovascular disease // Vasc Health Risk Manag. - 2008. -Vol. 4. - P. 39-57.

43. Kholodenko B.N., Bruggeman F.J., Sauro H.M. Mechanistic and modular approaches to modeling and inference of cellular regulatory networks // Systems biology. - Berlin: Springer, 2005. - P. 143-159.

44. Kurd S.K., Gelfand J.M. The prevalence of previously diagnosed and undiagnosed psoriasis in US adults: results from NHANES 2003-2004 // J. Am. Acad. Dermatol. - 2009. - Vol. 60. -P. 218-224.

45. Lakatos J., Harsagyi A. Serum total, HDL, LDL cholesterol, and triglyceride levels in patients with rheumatoid arthritis // Clin. Biochem. - 1988. - Vol. 21. - P. 93-96.

46. Madej A., Okopien B., Kowalski J. et al. Effects of fenofibrate on plasma cytokine concentrations in patients with atherosclerosis and hyperlipoproteinemia IIb // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. -1998. - Vol. 36. - P. 345-349.

47. Marx N., Sukhova G.K., Collins T. et al. PPARalpha activators inhibit cytokine-induced vascular cell adhesion molecule-1 expression in human endothelial cells // Circulation. - 1999. -Vol. 99. - P. 3125-3131.

48. McCarey D.W., McInnes I.B., Madhok R. et al. Trial of Atorvastatin in Rheumatoid Arthritis (TARA): double-blind, randomised placebo-controlled trial // Lancet. - 2004. - Vol. 363. - P. 2015-2021.

49. Pincus T., Brooks R.H., Callahan L.F. Prediction of long-term mortality in patients with rheumatoid arthritis according to simple questionnaire and joint count measures // Ann. Intern. Med. - 1994. - Vol. 120. - P. 26-34.

50. Sabatini F., Petecchia L., Boero S. et al. A phosphodiesterase 4 inhibitor, roflumilast N-oxide, inhibits human lung fibroblast functions in vitro // Pulm. Pharmacol. Ther. - 2010. - Vol. 23. -P. 283-291.

51. Sacks F.M., Pfeffer M.A., Moye L.A. et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Cholesterol and Recurrent Events Trial investigators // N. Engl. J. Med. - 1996. - Vol. 335. - P. 1001-1009.

52. Salmon J.E., Roman M.J. Subclinical atherosclerosis in rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus // Am. J. Med. - 2008. - Vol. 121. - P. S3-8.

53. Semb A.G., Kvien T.K., Aastveit A.H. et al. Lipids, myocardial infarction and ischaemic stroke in patients with rheumatoid arthritis in the Apolipoprotein-related Mortality RISk (AMORIS) Study // Ann. Rheum. Dis. - 2010. - Vol. 69. - P. 1996-2001.

54. Shirinsky I.V., Shirinsky V.S. Treatment of erosive osteoarthritis with peroxisome proliferator-activated receptor alpha agonist fenofibrate: a pilot study // Rheumatol. Int. - 2014. - Vol. 34. -P. 613-616.

55. Shirinsky I.V., Shirinsky V.S. Targeting nuclear hormone receptors: PPARalpha agonists as potential disease-modifying drugs for rheumatoid arthritis // Int. J. Rheumatol. - 2011. -Vol. 2011. - P. 937-843.

56. Shirinsky I.V., Shirinsky V.S. Efficacy of simvastatin in plaque psoriasis: a pilot study // J. Am. Acad. Dermatol. - 2007. -Vol. 57. - P. 529-531.

57. Shirinsky I.V., Zheltova O.I., Solovyova N.Y. et al. Changes in disease activity, cytokine production, and proliferation of peripheral blood mononuclear cells in patients with rheumatoid arthritis after simvastatin treatment // Scand. J. Rheumatol. -2009. - Vol. 38. - P. 23-27.

58. Staels B., Koenig W., Habib A. et al. Activation of human aortic smooth-muscle cells is inhibited by PPARalpha but not by PPARgamma activators // Nature. - 1998. - Vol. 393. - P. 790-793.

59. Straczek C., Tafflet M., Barberger-Gateau P. et al. Do lipids and apolipoproteins predict coronary heart disease under statin and fibrate therapy in the primary prevention setting in community-dwelling elderly subjects? The 3C Study // Atherosclerosis. -2011. - Vol. 214. - P. 426-431.

60. Vallabhapurapu S., Karin M. Regulation and function of NF-kappaB transcription factors in the immune system // Ann. Rev. Immunol. - 2009. - Vol. 27. - P. 693-733.

61. Varga T., Nagy L. Nuclear receptors, transcription factors linking lipid metabolism and immunity: the case of peroxisome proliferator-activated receptor gamma // Eur. J. Clin. Invest. - 2008. - Vol. 38. - P. 695-707.

62. Vollert S., Kaessner N., Heuser A. et al. The glucose-lowering effects of the PDE4 inhibitors roflumilast and roflumilast-N-oxide in db/db mice // Diabetologia. - 2012. - Vol. 55. -P. 2779-2788.

63. Wong C.Y., Chaudhry S.I., Desai M.M. et al. Trends in comorbidity, disability, and polypharmacy in heart failure // Am. J. Med. - 2011. - Vol. 124. - P. 136-143.

64. Van Halm V.P., Peters M.J., Voskuyl A.E. et al. Rheumatoid arthritis versus diabetes as a risk factor for cardiovascular disease, a cross sectional study. The CARRE Investigation. // Ann. Rheum. Dis. - 2009. - Vol. 68(9). - P. 1395-1400.