Циркулирующие FoxP3+ Т-лимфоциты при хронической ишемической болезни сердца: взаимосвязь с тяжестью атеросклероза и состоянием обмена липидов

Введение. Транскрипционный фактор forkhead box protein P3 (FoxP3) является главным регулятором активности Т-регуляторных (Тreg) лимфоцитов и может экспрессироваться в Т-конвенционные лимфоциты (Tconv) на этапе их активации.

Цель исследования: изучение количественного содержания и качественных характеристик FoxP3+ Tconv и Тreg- лимфоцитов и их взаимосвязи с показателями липидного обмена у пациентов c хронической ишемической болезнью сердца (ИБС) в зависимости от тяжести коронарного атеросклероза.

Материал и методы. В исследование вошли 14 пациентов с документированной хронической ИБС (8 мужчин и 6 женщин; средний возраст – 66,5 ± 9,0 лет). Всем пациентам проводили ангиографию, на основании данных которой оценивали тяжесть атеросклероза путем расчета индекса Gensini Score (GS). В зависимости от выраженности коронарного атеросклероза пациенты были разделены на 2 группы: в 1-ю группу вошли пациенты с GS < 20 баллов, во 2-ю группу – c GS ≥ 20 баллов. У всех пациентов определяли абсолютное и относительное содержание FoxP3+ Treg и Tconv-лимфоцитов и уровень ядерной транслокации FoxP3 в них методом проточной цитометрии с визуализацией. Методом иммуноферментного анализа оценивали концентрацию инсулина, пропротеиновой конвертазы субтилизин- кексинового типа 9 (PCSK9), сортилина. Стандартными методами определяли содержание показателей углеводного обмена и липидного спектра крови.

Результаты. Количественное содержание Treg- и Tconv-лимфоцитов не различалось в группах пациентов с различной выраженностью атеросклероза. Однако группа пациентов с GS ≥ 20 баллов характеризовалась более низкой интенсивностью флуоресценции нуклеарного FoxP3 в Тreg-лимфоцитах и Тconv-лимфоцитах. В общей выборке пациентов индекс GS имел тенденцию к обратной взаимосвязи с интенсивностью флуоресценции FoxP3 в ядрах Treg- лимфоцитов (rs = –0,476) и Tconv-лимфоцитов (rs = –0,526). Количественные и качественные показатели FoxP3+ Treg и FoxP3+ Tconv-лимфоцитов характеризовались наличием многочисленных корреляционных взаимосвязей с содержанием PCSK9, сортилина, аполипопротеина В (апо-В) и соотношением триглицеридов/холестерола липопротеинов высокой плотности (ТГ/ХС-ЛВП).

Заключение. Интенсивность флуоресценции FoxP3 в ядре Tconv-лимфоцитов является более чувствительным маркером иммунорегуляторного дисбаланса при хронической ИБС по сравнению с количественным содержанием FoxP3+ Т-клеток в циркулирующей крови, которое остается практически неизменным по мере нарастания выраженности атеросклероза. При этом маркеры метаболизма липидов находятся в тесной взаимосвязи как с количественными, так и качественными параметрами FoxP3+ Т-лимфоцитов.

1. Dietel B., Cicha I., Voskens C.J., Verhoeven E., Achenbach S., Garlichs C.D. De-creased numbers of regulatory T cells are associated with human atherosclerotic lesion vulnerability and inversely correlate with infiltrated mature dendritic cells. Atherosclerosis. 2013;230(1):92–99. DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2013.06.014.

2. Sharma M., Schlegel M.P., Afonso M.S., Brown E.J., Rahman K., Weinstock A. et al. Regulatory T cells license macrophage pro-resolving functions during atherosclerosis regression. Circ. Res. 2020;127(3):335–353. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.119.316461.

3. Magg T., Mannert J., Ellwart J.W., Schmid I., Albert M.H. Subcellular localization of FOXP3 in human regulatory and nonregulatory T cells. Eur. J. Immunol. 2012;42(6):1627–1638. DOI: 10.1002/eji.201141838.

4. Кологривова И.В., Суслова Т.Е., Винницкая И.В., Кошельская О.А., Бощенко А.А., Трубачева О.А. Иммунорегуляторный дисбаланс и структурно-функциональное состояние сердца у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Медицинская иммунология. 2018;20(6):833–846. DOI: 10.15789/1563-0625-2018-6-833-846.

5. Lin Y.Z., Lu S.H., Lu Z.D., Huang Y., Shi Y., Liu L. et al. Downregulation of CD4+LAP+ and CD4+CD25+ regulatory T cells in acute coronary syndromes. Mediators Inflamm. 2013;2013:764082. DOI: 10.1155/2013/764082.

6. Rueda C.M., Rodríguez-Perea A.L., Moreno-Fernandez M., Jackson C.M., Melchior J.T., Davidson W.S. et al. High density lipoproteins selectively promote the survival of human regulatory T cells. J. Lipid. Res. 2017;58(8):1514–1523. DOI: 10.1194/jlr.M072835.

7. Frostegård J., Ahmed S., Hafström I., Ajeganova S., Rahman M. Low levels of PCSK9 are associated with remission in patients with rheumatoid arthritis treated with anti-TNF-α: potential underlying mechanisms. Arthritis Res. Ther. 2021;23(1):32. DOI: 10.1186/s13075-020-02386-7.

8. Gustafsen C., Kjolby M., Nyegaard M., Mattheisen M., Lundhede J., Buttenschøn H. et al. The hypercholesterolemia-risk gene SORT1 facilitates PCSK9 secretion. Cell Metab. 2014;19(2):310–318. DOI: 10.1016/j.cmet.2013.12.006.

9. Gensini G.G. A more meaningful scoring system for determining the severity of coronary heart disease. Am. J. Cardiol. 1983;51(3):606. DOI: 10.1016/S0002-9149(83)80105-2.

10. Colamatteo A., Carbone F., Bruzzaniti S., Galgani M., Fusco C., Maniscalco G.T. et al. Molecular mechanisms controlling Foxp3 expression in health and autoimmunity: from epigenetic to post-translational regulation. Front. Immunol. 2020;10:3136. DOI: 10.3389/fimmu.2019.03136.

11. Kwon H.K., Chen H.M., Mathis D., Benoist C. Different molecular complexes that mediate transcriptional induction and repression by FoxP3. Nat. Immunol. 2017;18(11):1238–1248. DOI: 10.1038/ni.3835.

12. Hwang S.M., Sharma G., Verma R., Byun S., Rudra D., Im S.H. Inflammation- induced Id2 promotes plasticity in regulatory T cells. Nat. Commun. 2018;9(1):4736. DOI: 10.1038/s41467-018-07254-2.

13. Rodia C.N., Li D., Tambini N.S., Johnson Z.K., Jellison E.R., Vella A.T. et al. ApoC-III overexpression and LDLr-/- protect mice from DSS-colitis: Identifying a new role for lipoprotein metabolism in Tregs. bioRxiv. 2019;823690. DOI: 10.1101/823690.

14. Kimura T., Kobiyama K., Winkels H., Tse K., Miller J., Vassallo M. et al. Regulatory CD4+ T cells recognize major histocompatibility complex class II molecule-restricted peptide epitopes of apolipoprotein B. Circulation. 2018;138(11):1130–1143. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.031420.

15. Klingenberg R., Gerdes N., Badeau R.M., Gisterå A., Strodthoff D., Ketelhuth D.F. et al. Depletion of FOXP3+ regulatory T cells promotes hypercholesterolemia and atherosclerosis. J. Clin. Invest. 2013;123(3):1323–1334. DOI: 10.1172/JCI63891.

16. Goettsch C., Kjolby M., Aikawa E. Sortilin and its multiple roles in cardiovascular and metabolic diseases. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2018;38(1):19–25. DOI: 10.1161/ATVBAHA.117.310292.