Оценка фармакокинетических свойств изоборнилфенолов in silico

Актуальность. В текущем процессе создания лекарств потенциал нового соединения первоначально изучается с помощью виртуальных инструментов, где активность предсказывается из его молекулярной структуры.

Цель: оценка фармакокинетических особенностей и возможной токсичности изоборнильных соединений с помощью виртуальных инструментов.

Материал и методы. В работе использовали Интернет-ресурсы, находящиеся в свободном доступе, для оценки свойств всасывания, распределения, метаболизма, выведения (ADME) и токсичности (T) для 2,6-диизоборнил-4-метилфенол (1, Диборнол®), 2-гидрокси-3-изоборнил-5-метилбензальдегид (2), 2-((ди-н-бутиламино)метил)-6-изоборнил-4-метилфенола (3). Фармакокинетические свойства оценивали на платформе ADMETlab. Значения токсичности и физических свойств определяли в программе TEST на основе моделей количественной оценки органических веществ по принципу «структура – свойство». Оценку острой токсичности проводили на веб-сервере ProTox_II.

Результаты. Установлена степень связи с белками плазмы: 76,9% – для соединения (1), 85,9% – для соединения (2) и 91,8% – для соединения (3). Все три соединения способны к проникновению через гематоэнцефалический барьер. Диборнол не был определен как субстрат или ингибитор гликопротеина-Р в отличие от (2) и (3). Период полувыведения являлся коротким для всех трех соединений (около 2 ч), клиренс – медленным (не более 2 мл/мин*кг). Для соединений (2) и (3) был выявлен возможный токсический эффект на этапе развития организма. Также ADMETlab показал потенциальную кардио- и гепатотоксичность для соединений (2) и (3) соответственно. Все три соединения изоборнилфенолов обладают крайне низкой растворимостью в воде, что сказалось на оценке других показателей в TEST. Сервер ProTox_II продемонстрировал низкую токсичность LD50 для всех соединений (5-й класс токсичности).

1. Шмырев В.И., Крыжановский С.М. Антиоксиданты в комплексной терапии острого периода ишемического инсульта. Эффективная фармакотерапия. 2010;(18):12–16.

2. Чуканова Е.И., Ходжамжаров Б.Э., Чуканова А.С. Современные возможности коррекции оксидантного стресса при острой ишемии головного мозга. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2012;112(11):79–82.

3. Новикова Н. Дисфункция эндотелия – новая мишень медикаментозного воздействия при сердечно-сосудистых заболеваниях. Врач. 2005;8:51–53.

4. Хабарова А.А., Быстров М.В., Хасанова Н.М., Орлова С.Н. Клинические рекомендации по диагностике и лечению пострадавших с острыми нарушениями мозгового кровообращения в чрезвычайных ситуациях. М.; 2015:16.

5. Щетинин П.П., Щетинина А.П. Механизмы реализации антирадикальной активности пространственно затрудненных фенолов. Актуальные проблемы гуманитарных и естественных наук. 2016;12(3):112–114.

6. Мазалецкая Л.И., Шелудченко И.Н., Шишкина Л.Н., Кучин А.В., Федорова А.В., Чукичева И.Ю. Кинетические характеристики реакции изоборнилфенолов с пероксирадикалами. Нефтехимия. 2011;51(5):354–359.

7. Луцкий М.А., Земсков А.М., Разуваева В.В., Лушникова Ю.П., Карпова О.Ю. Окислительный стресс-индикатор метаболических нарушений в патогенезе мозгового инсульта. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2016;116(8):24–29. DOI: 10.17116/jnevro20161168224-29.

8. Сеткина С.Б., Хишова О.М. Биофармацевтические аспекты технологии лекарственных средств и пути модификации биодоступности. Вестник Витебского государственного медицинского университета. 2014;13(4):162–172.

9. Gurjar V.K., Pal D. Design, in silico studies, and synthesis of new 1.8-naphthyridine-3-carboxylic acid analogues and evaluation of their H1R antagonism effects. RSC Advances. 2020;10(23):13907–13921. DOI: 10.1039/D0RA00746C.

10. Раевский О.А. Физико-химические дескрипторы в предсказании ADMET характеристик лекарственных веществ. Психофармакология и биологическая наркология. 2007;7(4):2-1913-2-1913.

11. Mayr F., Vieider C., Temml V., Stuppner H., Schuster D. Open-access activity prediction tools for natural products. Case Study: hERG Blockers. Prog. Chem. Org. Nat. Prod. 2019;110:177–238. DOI: 10.1007/978-3-030-14632-0_6.

12. Buravlev E.V., Chukicheva I.Y., Kutchin A.V. Simple resolution of racemic salicylic aldehydes having an isobornyl substituent. Synthetic Communications. 2009;39(20):3639–3646. DOI: 10.1080/00397910902792648.

13. Шевченко О.Г., Плюснина С.Н., Буравлев Е.В., Чукичева И.Ю., Федорова И.В., Щукина О.В. и др. Закономерности «структура – гемолитическая активность» производных изоборнилфенолов. Известия Академии наук. Серия химическая. 2017;66(10):1881–1890. DOI: 10.1007/s11172-017-1962-x.

14. Plotnikov M.B., Aliev O.I., Sidekhmenova A.V., Popova E.V., Ostrikova O.I., Kuchin A.V. et al. Synthesis and antiradical and hemorheological activity of compounds based on 2,6-diisobornyl- 4-methylphenol and polysaccharides. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2018;51(10):863–866. DOI: 10.1007/s11094-018-1705-9.

15. Dong J., Wang N.-N., Yao Z.-J., Zhang L., Cheng Y., Ouyang D. et al. ADMETlab: a platform for systematic ADMET evaluation based on a comprehensively collected ADMET database. J. Cheminform. 2018;10(1):29. DOI: 10.1186/s13321-018-0283-x.

16. Sushko I., Novotarskyi S., Körner R., Pandey A.K., Cherkasov A., Li J. еt al. Applicability domains for classification problems: Benchmarking of distance to models for AMES mutagenicity set. J. Chem. Inf. Model. 2010;50(12):2094–2111. DOI: 10.1021/ci100253r.

17. Чернышева Г.А., Смольякова В.И., Яновская Е.А., Кучин А.В., Чукичева И.Ю., Удут В.В. и др. Биодоступность фенольного антиоксиданта 4-метил-2,6-диизоборнилфенола при пероральном введении. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2016;161(4):494–496.

18. Согласованная на глобальном уровне система классификации и маркировки химических веществ (СГС). Шестое пересмотренное издание. Организация Объединенных Наций; 2017. URL: http://www.unece.org/ru/trans/danger/publi/ghs/ghs_rev07/07files_e0.html (дата обращения: 12.09.2020).

19. Иванов И.С. Нейропротекторная и антитромбогенная активность 4-метил-2,6-диизоборнилфенола: автореф. дис. … канд. биол. наук. Томск; 2009:23.